Etude par simulation de dynamique moléculaire de la variabilité conformationnelle du dimère de la séquence SL1 du génome de VIH-1
Résumé
The genome of HIV-1, the agent responsible for AIDS, is composed of two identical RNA molecules non-covalently linked near their 5' ends. It was shown that the stem loop SL1 localized in this area is able to initiate the dimerization. The dimerization is a key-step of the life cycle of the virus and involves two kinds of complexes: a kissing-complex and an extended duplex looking like a double helix with two internal bulges. Several divergent structures were published for these two complexes and different mechanisms for the transition between these complexes were considered until now. This work permitted to study the stability of the different published structures and particularly to identify the most probable conformation. In parallel, the study of the mechanism of the transition reveals an intermediate structure in the process. The present study gives a set of informations which are expected to be used in the future for the conception of inhibitors of the dimerization process.
Le génome du VIH-1, l'agent responsable du SIDA, est composé de deux molécules identiques d'ARN liées de façon non-covalente par une région de leur extrémité 5'. Il a été montré que la tige-boucle SL1, localisée dans cette région, était capable d'initier cette dimérisation. La dimérisation constitue une étape clé du cycle de réplication du virus et fait intervenir deux types de complexe de SL1 : un « kissing-complex » et un complexe en forme de double hélice contenant deux boucles internes. Plusieurs structures contradictoires ont été publiées pour ces deux complexes, et différents mécanismes de transition entre ces complexes ont été envisagés jusque là. Ce travail a permis d'étudier la stabilité des différentes structures publiées, et en particulier de faire ressortir de l'ensemble des structures de « kissing-complex » publiées une conformation plus probable. Parallèlement, l'étude du mécanisme de transition a mis en évidence une structure intermédiaire dans ce processus. Ce travail constitue un ensemble d'informations qui pourra par la suite être utilisé pour la conceptions d'inhibiteurs de la dimérisation.