The role of Huntington protein in two models of stem cells : The Glioblastoma and the stem cells of the sub-ventricular zone
Le rôle de la protéine Huntingtin dans deux modèles de cellules souches : Les glioblastomes et les cellules souches de la zone sous-ventriculaire
Résumé
Gliomas (GBM) are the most common and malignant form of brain tumors. Glioma cells are largely resistant to available treatments including to the alkylating agent temozolomide (TMZ), the standard of care for GBM. Re-expression of the O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) as well as deficiency in DNA repair enzymes belonging to the mismatch repair pathway are among the well-known acquired mechanisms of resistance to TMZ. Here we downregulated protein levels of huntingtin (HTT) using antisense oligonucleotides and found that it sensitizes glioma cell lines (U87, U251 and T98G) to TMZ.Unexpectedly in T98G cells, downregulation of HTT is accompanied by the downregulationof MGMT protein and mRNA levels. In all HTT-depleted cell lines, TMZ exacerbates DNAdamage and triggers apoptosis at lower doses as the ones used in wild-type counterparts.Our findings suggest a novel role of Huntingtin in the biology of brain tumors and underscore the importance of HTT in basic and translational cancer research.
Les gliomes (GBM) sont la forme la plus courante et maligne de tumeurs cérébrales. Les cellules de gliome sont largement résistant aux traitements disponibles, y compris à l’agent alkylant témozolomide (TMZ), la norme de soins pour le GBM. Réexpression de l’ADN O6-méthylguanine méthyltransférase (MGMT) ainsi qu’un déficit en enzymes de réparation de l’ADN appartenant au Les voies de réparation des mésappariements font partie des mécanismes acquis bien connus de résistance à laTMZ. Ici, nous avons régulé à la baisse les niveaux de protéines de huntingtine (HTT) en utilisant un antisens oligonucléotides et a constaté qu’il sensibilise les lignées cellulaires de gliome (U87, U251 et T98G) à TMZ. De manière inattendue dans les cellules T98G, la régulation négative de HTT s’accompagne de la régulation négative des taux de protéines MGMT et d’ARNm. Dans toutes les lignées cellulaires appauvries en HTT, TMZ exacerbe l’ADN et déclenche l’apoptose à des doses plus faibles que celles utilisées chez les homologues de type sauvage.Nos résultats suggèrent un nouveau rôle de la huntingtine dans la biologie des tumeurs cérébrales et soulignentl’importance du HTT dans la recherche fondamentale et translationnelle sur le cancer.
Origine : Version validée par le jury (STAR)