Cortical excitability : Prefrontal conditional bistability for parametric working memory in physiological and Alzheimer's Disease conditions & Somatosensory epileptic network activity following neurodevelopmental interneuron mutations
Excitabilité corticale : physiologie de la bistabilité conditionnelle impliquée dans la mémoire de travail paramétrique dans le cortex préfrontal et l'impact de la maladie d'Alzheimer & Mutations de gènes neurodéveloppementaux dans les interneurones et activité épileptique du cortex somatosensoriel
Résumé
The prefrontal (PFC) and primary somatosensory (S1) cortices are essential to cardinal cognitive functions. Their correct functional performance requires excitatory/inhibitory excitability balance in cortical networks. Here, we investigated neuronal mechanisms essential to cortical excitability in physiological and pathological conditions in the PFC and S1, in rats and mice.In chapter I, we assessed neuronal cellular and network excitability mechanisms underlying parametric working memory (PWM) in the rat PFC. PWM is the ability to manipulate and maintain transient quantitative information (e.g. an object size or a sound amplitude). Graded persistent activity (GPA), the neural substrate of PWM, is characterized by maintained firing frequencies that scale with the signal amplitude to be remembered. Recurrent neural network models show that intrinsic bistability, a neuronal property enabling cellular memorization of events, is required to subserve robust network GPA. A recent model showed that conditional bistability (CB) can arise from calcium-activated non-selective cationic (CAN) conductances, and suggested that such CB could subserve GPA in the PFC. However, this hypothesis has remained unexplored. Using electrophysiological tools in brain slices, we applied a specific model-derived stimulation protocol and provided the first experimental demonstration that CB exists in PFC layer V pyramidal neurons. We showed that CB is boosted by cholinergic (but not dopaminergic, noradrenergic and serotoninergic) modulation, via activation of M1 muscarinic receptors, shifting the balance toward after-depolarization and requiring activation of CAN channels. Moreover, we showed that an in vitro analogue of GPA also depends on the muscarinic activation of CAN channels. Altogether, we propose that GPA, underlying PWM, arises from CAN-mediated conditional bistable neurons in recurrent layer V PFC networks.In chapter II, we showed how CB is impacted in pathological conditions known to affect working memory (WM). First, we assessed how CB is impacted during aging in wild-type mice and in the 5xFAD mice modelling Alzheimer's disease (AD). We showed that CB exists in the PFC of young adult (2 month-old) wild-type and 5xFAD mice and relies on the cholinergic modulation of CAN channels. Next, we showed that CB declines in 5xFAD mice at 6 month-old in contrast to wild-type mice at 12 month-old. Second, we assessed the effect of a mild traumatic brain injury (TBI) in PFC in young adult rats. We showed that CB is impaired 3 weeks following TBI. We propose that impairment in CB in the PFC may participate to WM loss in AD, TBI and normal aging.In chapter III, we investigated neuronal and network consequences of neurodevelopmental gene mutations in S1 in mice. The Maf gene family is expressed in inhibitory interneurons and known to be involved in neurogenesis and neuronal migration during neocortical development. Mutations in Mafb and c-Maf genes in all medial ganglionic eminence-derived interneurons lead to aberrant neuronal excitability, changes in synapse morphology, altered excitation/inhibition balance, and epileptic activity. However, it remains unknown whether parvalbumin-positive (PV), somatostatin-positive (SST), or both types of interneurons are responsible for S1 network hyperexcitability. We showed that Mafb deletion specifically in SST interneurons affects the number of SST interneurons in layers II/III and IV in S1, whereas the c-Maf deletion in SST interneurons decreases synaptic excitation and increases in vivo epileptic-like activity in S1 and PFC cortices. In contrast, Mafb or c-Maf deletions in PV interneurons did not result in changes in neuronal or network excitability or epilepsy. These results suggest that S1 excitation/inhibition imbalance, caused by Maf mutations, is mediated by SST interneurons.
L'équilibre entre l'excitabilité et l'inhibition dans les réseaux neuronaux du neocortex est crucial. Dans ce manuscrit, nous avons examiné les mécanismes neuronaux de l'excitabilité corticale dans les conditions physiologiques et pathologiques au travers de deux aires néocorticales, le cortex préfrontal (CPF) et le cortex somatosensoriel primaire (S1), chez le rat et la souris.Dans une première partie, nous avons étudié les mécanismes de la mémoire de travail paramétrique (MTP), qui permet de maintenir des informations quantitatives transitoires, dans le CPF chez le rat. L'activité persistante gradée (APG), substrat de réseau de la MTP, est caractérisée par une activité de décharge qui se maintien au-delà de la fin d'un stimulus et dont la fréquence est proportionnelle à l'amplitude du signal à retenir. Les modèles de réseaux neuronaux du CPF suggèrent que la bistabilité conditionnelle (BC), une propriété intrinsèque neuronale, peut soutenir l'APG grâce à des conductances cationiques non sélectives activées par le calcium (CAN). À l'aide d'outils électrophysiologiques in vitro, nous avons développé un protocole de stimulation électrique dérivé de notre modèle et nous avons mis en évidence, pour la première fois, l'existence de la BC dans les neurones pyramidaux du CPF. Nous avons démontré que la BC dépend de l'activation des récepteurs cholinergiques muscariniques 1 et des canaux CAN qui génèrent des dépolarisations du potentiel de membrane appelées après-dépolarisations (ADP). De plus, nous avons généré de l'APG en tranche de CPF de rat qui dépend également de l'activation des récepteurs muscarinique 1 et des canaux CAN. Ces résultats soutiennent l'idée que l'APG dépend des neurones bistables conditionnels dans le CPF.Dans un second temps, nous avons montré comment la BC est affectée dans des conditions pathologiques affectant la mémoire de travail. D'abord, nous avons évalué comment la BC est impactée au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer en utilisant la lignée murine 5xFAD. Nous avons montré que la BC existe dans les neurones du CPF chez les souris contrôles et 5xFAD de 2 mois, et qu'elle dépend de l'activation des canaux CAN par la modulation cholinergique. De plus, nous avons mis en évidence que la BC diminue chez les souris 5xFAD à 6 mois et chez les souris contrôles à 12 mois. Ensuite, nous avons évalué l'effet du traumatisme crânien dans le CPF chez le rat. Nous avons montré que la BC est affectée 3 semaines après le traumatisme. Nos résultats suggèrent que la déficience de BC dans la maladie d'Alzheimer, le vieillissement et après un traumatisme crânien pourrait participer à la perte de mémoire de travail observée dans ces conditions.Enfin, nous avons étudié les conséquences de mutations de gènes neurodéveloppementaux à l'échelle du neurone et du réseau dans le S1 chez la souris. La famille de gènes Maf est exprimée dans les interneurones et connue pour être impliquée dans la neurogenèse et la migration neuronale au cours du développement. Des mutations de Mafb et c-Maf dans les interneurones entraînent une augmentation de l'excitabilité neuronale, des modifications de morphologie des synapses et un déséquilibre excitation/inhibition du circuit. Cependant, nous ignorons si ce sont les interneurones de type parvalbumine (PV) ou somatostatine (SST), ou bien les deux, qui sont responsables de l'hyperexcitabilité du réseau du S1. Nous avons observé que, dans les interneurones SST, la délétion de Mafb affecte le nombre d'interneurones SST, alors que la délétion de c-Maf diminue l'excitation synaptique et augmente l'activité épileptique dans les cortex S1 et CPF in vivo. En revanche, nous n'avons pas observés de modifications de l'excitabilité neuronale ou de réseau à la suite des délétions de Mafb ou c-Maf dans les interneurones PV. Ces résultats suggèrent que le déséquilibre excitation/inhibition dans le S1, causé par les mutations Maf, est médié par les interneurones SST.
Origine : Version validée par le jury (STAR)