Involvement of Oxidative Stress, Inflammation, Mitochondrial and Peroxysomal Dysfunction in Skeletal Muscle Aging : Biological and Clinical Aspects
Implication du stress oxydatif, de l’inflammation, du dysfonctionnement mitochondrial et peroxysomal dans le vieillissement musculaire : Aspects Biologiques et Cliniques
Résumé
Aging is characterized by a progressive increase in oxidative stress, which promotes lipid peroxidation and the formation of oxidative derivatives of cholesterol, including 7β-hydroxycholesterol (7β-946;-OHC; CID 473141) and 7-ketocholesterol (7KC; CID 91474). These oxysterols, known to activate oxidative stress, inflammation, and cell death, may contribute to the aging process and age-related diseases, such as sarcopenia, which is a loss of muscle mass, strength, and function. The identification of molecules or mixtures of molecules preventing 7β-OHC and 7KC toxicity is, therefore, an important issue.In this context, a clinical study (case-control) on plasma and erythrocytes of sarcopenic and non-sarcopenic patients from the area of Monastir and Sousse (Tunisia) was performed. Different parameters were studied: oxidative stress biomarkers, non-specific (TNF-α, IL-6, IL-8, LTB-4) and specific (myokine: apelin) inflammation and lipid biomarkers (fatty acids, oxysterols). Subsequently, a study on the chemical composition and antioxidant properties of two Mediterranean oils (Pistacia lentiscus seed oil (PLSO); Sylibum marianum / Milk thistle seed oil (MTSO)) was performed. In addition, on murine C2C12 myoblasts and myotubes, the cytotoxic effects of 7β-OHC and 7KC (50 µM; 24 h) were studied (oxidative stress, effects on organelles (mitochondria, peroxisome), cell death) and the cytoprotective activities of PLSO, MTSO and α-tocopherol were characterized.In the clinical study, the results showed a significant increase in antioxidant enzyme activities, lipid and protein peroxidation products, and inflammation markers in sarcopenic patients as well as altered fatty acid profile and increased oxysterols levels (7β-OHC, 7KC). The oils (PLSO, MTSO) are rich in bioactive compounds; polyunsaturated fatty acids, and nutrients with antioxidant properties: phytosterols, α-tocopherol, carotenoids, flavonoids, and phenolic compounds. When PLSO and MTSO are associated with 7β-OHC and 7KC, the cytotoxic effects induced by these oxysterols are strongly attenuated and similar to those observed with α-tocopherol. These cytoprotective effects are characterized by: inhibition of oxidative stress (decrease of reactive oxygen species overproduction at the mitochondrial level and on whole-cell; decrease of lipid peroxidation and protein carbonylation; normalization of antioxidant enzymatic activities); an attenuation of mitochondrial and peroxisomal dysfunction and an inhibition of caspase-independent cell death associated with survival autophagy.These studies provide information on oxidative stress, inflammation, and lipid status in sarcopenic patients. On differentiated and undifferentiated C2C12 cells, 7β-OHC and 7KC induce an important oxidative stress associated with organelles dysfunction leading to a mode of cell death considered as ferroptosis. These different cytotoxic effects are strongly attenuated by PLSO and MTSO as well as α-tocopherol.All the results provide new information on the pathophysiology of sarcopenia and open new perspectives for the treatment of this frequent age-related disease.
Le vieillissement se caractérise par une augmentation progressive du stress oxydant, qui favorise la peroxydation des lipides et la formation de dérivés d’oxydation du cholestérol, dont le 7β-hydroxycholestérol (7β-OHC ; CID 473141) et le 7-cétocholestérol (7KC ; CID 91474). Ces oxystérols, connus pour activer le stress oxydant, l'inflammation et la mort cellulaire, pourraient contribuer au processus de vieillissement et aux maladies liées à l'âge, comme la sarcopénie qui est une perte de la masse, de la force et de la fonction musculaire. L'identification de molécules ou de mélanges de molécules prévenant la toxicité du 7β-OHC et du 7KC est donc un enjeu important.Dans ce contexte, une étude clinique (cas-témoin) sur le plasma et les érythrocytes de patients sarcopéniques et non sarcopéniques de la région de Monastir et Sousse (Tunisie) a été réalisée pour rechercher des paramètres de stress oxydant, d’inflammation non spécifique (TNF-α, IL-6, IL-8, LTB-4) et spécifique (myokine : apeline) et des marqueurs lipidiques (acides gras, oxystérols) en association avec la sarcopénie. Par la suite, une étude sur la composition chimique et les propriétés antioxydantes de deux huiles Méditerranéennes (Pistacia lentiscus seed oil (PLSO) ; Sylibum marianum / milk thistle seed oil (MTSO)) a été réalisée. De plus, sur des myoblastes et des myotubes C2C12 murins, les effets cytotoxiques du 7β-OHC et 7KC (50 µM ; 24 h) incluant le stress oxydant, les effets sur les organites (mitochondrie, peroxysome) et/ou l’activation de la mort cellulaire ont été caractérisés ainsi que les activités cytoprotectrices de PLSO et MTSO et de l'α-tocophérol.Dans l’étude clinique, les résultats ont montré une augmentation significative des activités enzymatiques antioxydantes, des produits de peroxydation lipidique et protéique et des marqueurs d’inflammation chez les patients sarcopéniques avec une altération du profil des acides gras et une augmentation d’oxystérols (7β-OHC, 7KC). Les huiles (PLSO, MTSO) sont riches en composés bioactifs ; acides gras polyinsaturés, et nutriments aux propriétés antioxydantes : phytostérols, α-tocophérol, caroténoïdes, flavonoïdes et composés phénoliques. Quand ces huiles sont associées au 7β-OHC et 7KC, les effets cytotoxiques induits par ces oxystérols sont très fortement atténués et semblables à ceux observés avec l'α-tocophérol. Ces effets cytoprotecteurs sont caractérisés par : une inhibition du stress oxydant (diminution de la surproduction d'espèces réactives de l'oxygène au niveau mitochondrial et sur cellule entière ; diminution de la peroxydation lipidique et la carbonylation protéique ; normalisation des activités enzymatiques antioxydantes) ; une atténuation des dysfonctionnement mitochondriaux et peroxysomaux et une inhibition de la mort cellulaire indépendante des caspases (ferroptose) associée à une autophagie de survie.Cette étude apporte des informations sur le stress oxydant, l’inflammation et le statut lipidique chez les patients sarcopéniques. In vitro, l’utilisation de cellules C2C12 différenciées ou non, a permis de démontrer que le 7β-OHC et le 7KC, augmentés dans le plasma des patients sarcopéniques, sont cytotoxiques et que leurs effets sont fortement atténués par le PLSO et le MTSO ainsi que l'α-tocophérol.Les résultats obtenus apportent des informations nouvelles sur la physiopathologie de la sarcopénie et ouvrent de nouvelles perspectives de traitement pour cette maladie liée à l’âge.
Origine : Version validée par le jury (STAR)