Impact of bariatric surgeries on the cholesterol metabolism : identification of the molecular mechanisms
Impact de la chirurgie bariatrique sur le métabolisme du cholestérol : identification des mécanismes moléculaires
Résumé
Obesity is a major public health issue which concerns approximately 20% of the population worldwide. It is associated with multiple comorbidities including diabetes and dyslipidemia. Bariatric surgeries, which constantly evolve, have emerged as an efficient therapy, allowing content weight loss and metabolic benefits. This work aimed to decipher the molecular mechanisms involved in the hypocholesterolemic effects of bariatric surgeries. In a first time, we studied the role of a major actor of the cholesterol metabolism, the intestinal low-density lipoprotein receptor (LDLR), on the hypocholesterolemic effects of the Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), which is the gold standard procedure. We showed that, in mice, the intestinal LDLR deficiency was associated with a reduced hypocholerolemic effect after RYGB related to a higher intestinal cholesterol absorption and altered fecal bile acids excretion. In a second time, we developped, for the first time in mice, the Single anastomosis Duodeno-ileal Bypass with Sleeve gastrectomy (SADI-S), a recently described procedure with a high metabolic impact. This model allowed durable weight loss. The comparison between SADI-S and RYGB in Ob/Ob mice showed that the former induced a higher weight loss and metabolic benefits. The strong hypocholesterolemic impact of SADI-S was associated with decreased intestinal cholesterol absorption and an increased plasma cholesterol epuration. Finally, promising preliminary results suggest that the prevention of hypercholesterolemia induced by a cholesterolenrichied diet in mice carriying a LDLR deficiency (prone to develop atherosclerosis) is associated with a reduced progression of the atherosclerotic plaques in male mice.
L’obésité est un problème majeur de santé publique qui concerne environ 20% de la population mondiale. Elle s’associe à de nombreuses comorbidités, dont le diabète et la dyslipidémie. La chirurgie bariatrique, dont les techniques sont en constante évolution, est un traitement efficace par l’obtention d’une perte de poids maintenue dans le temps et d’effets métaboliques bénéfiques. L’objectif de ce travail était l’étude des mécanismes qui sous-tendent les effets bénéfiques des chirurgies bariatriques sur le métabolisme du cholestérol. Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle d’un acteur central du métabolisme du cholestérol, le récepteur au lipoprotéines de faible densité (LDLR) intestinal, sur les effets hypocholestérolémiants du bypass gastrique de Roux-en-Y (RYGB), qui est la chirurgie de référence. Dans ce travail, nous avons mis en évidence que chez la souris, une déficience spécifiquement intestinale en LDLR s’accompagnait d’une diminution de l’effet hypocholestérolémiant du RYGB en rapport avec une absorption intestinale accrue du cholestérol et une modification de l’excrétion fécale des acides biliaire. Dans un second temps, nous avons mis au point pour la première fois chez la souris un modèle de Single anastomosis Duodeno-ileal Bypass with Sleeve gastrectomy (SADI-S), qui est une chirurgie décrite récemment ayant un fort impact métabolique. Ce modèle permet une perte de poids maintenue dans le temps. La comparaison du SADI-S et du RYGB sur un modèle de souris Ob/Ob montrait une perte de poids et un bénéfice métabolique supérieurs après SADI-S. L’important effet hypocholestérolémiant du SADI-S était associé à une réduction de l’absorption intestinale du cholestérol et à une épuration accrue du cholestérol plasmatique. Enfin, des résultats prémilinaires encourageants suggèrent que la prévention de l’hypercholestérolémie induite par un régime riche en cholestérol après SADI-S chez des souris déficientes pour le LDLR prédisposées à l’athérosclérose est associée à une réduction de la progression de la plaque d’athérome chez les souris mâles.
Origine : Version validée par le jury (STAR)