Meldrum's acid alkylidene as an useful platform for organocatalyzed multicomponent reaction

L'alkylidène de l'acide de Meldrum comme plateforme utile en réaction multicomposés organocatalysée

Julien Annibaletto (1)

1 COBRA - Chimie Organique et Bioorganique : Réactivité et Analyse

The purpose of this thesis was to access to chiral heterocycles such as isoxazolidin-5-ones by making use of an organocatalyzed multicomponent reaction involving significantly reactive intermediates, namely Meldrum’s acid alkylidenes. The use of unusual nucleophiles such as urea derivatives and a newly designed Cinchona alkaloids derived organocatalyst led us to the development of the first organocatalyzed enantioselective multicomponent Knoevenagel/aza-Michael/Cyclocondensation reaction giving access to β-substituted isoxazolidin-5-ones. We also developed a diastereoselective version of this reaction, making use of hydroxylamides derived from α-amino acid derivatives in order to synthesize isoxazolidin-5-ones containing the α-amino acid pattern. These platforms were exploited to open synthetic routes to biologically relevant compounds such as β-amino acid and α,β-dipeptide derivatives.

L’objectif de cette thèse a été d’accéder à des hétérocycles chiraux, les isoxazolidin-5-ones, par le biais d’une réaction multicomposés organocatalysée impliquant un intermédiaire très réactif qui est l’alkylidène de l’acide de Meldrum. A l’aide de nucléophiles atypiques dérivés d’urée et d’un nouvel organocatalyseur dérivé du Quinquina, nous sommes parvenus à développer la première version énantiosélective organocatalysée de la réaction multicomposés de Knoevenagel/aza-Michael/Cyclocondensation permettant d’accéder aux isoxazolidin-5-ones β-substituées énantioenrichies. Une version diastéréosélective de cette réaction, impliquant des dérivés hydroxylamide d’acides α-aminés en tant que nucléophiles, a également été mise au point afin d’accéder à des isoxazolidin-5-ones comportant un motif acide α-aminé. Les différentes isoxazolidin-5-ones originales ainsi préparées ont pu être exploitées dans le but d’accéder à des composés d’intérêt biologique tels que des dérivés d’acides β-aminés et des α,β-dipeptides.

Keywords: Heterocycles; Organocatalysis; Asymmetric synthesis; Multicomponent reaction; Isoxazolidin-5-ones; (β)-amino acids; Quinquina derivatives

Keywords: Réaction multicomposés; Isoxazolidin-5-ones; Acide β-aminés; Dérivés du Quinquina

Domains: Organic chemistry

Julien Annibaletto. L'alkylidène de l'acide de Meldrum comme plateforme utile en réaction multicomposés organocatalysée. Chimie organique. Normandie Université, 2019. Français. ⟨NNT : 2019NORMIR19⟩. ⟨tel-03420100v1⟩