Discovery and analysis of silencers in Drosophila acting as enhancers in other cellular contexts
Découverte et analyse d’inactivateurs de transcription chez la Drosophile agissant comme amplificateurs dans différents contextes cellulaires
Résumé
A major challenge in biology is to understand how complex gene expression patterns in organismal development are encoded in the genome. While transcriptional enhancers have been studied extensively, few transcriptional silencers have been identified and they remain poorly understood. Here we used a novel strategy to screen hundreds of sequences for tissue-specific silencer activity in whole Drosophila embryos. Strikingly, 100% of the tested elements that we found to act as transcriptional silencers were also active enhancers in other cellular contexts. These elements were enriched in highly occupied target (HOT) region overlap (Roy et al., 2010) and specific transcription factor (TF) motif combinations. CRM bifunctionality complicates the understanding of how gene regulation is specified in the genome and how it is read out differently in different cell types. Our results challenge the common practice of treating elements with enhancer activity identified in one cell type as serving exclusively activating roles in the organism and suggest that thousands or more bifunctional CRMs remain to be discovered in Drosophila and perhaps 104-105 in human (Heintzman et al., 2009). Characterization of bifunctional elements should aid in investigations of how precise gene expression patterns are encoded in the genome.
Un des enjeux majeurs de la biologie moderne est de comprendre les mécanismes complexes régissant l’expression de gènes d’un organisme en développement. Alors que les activateurs (enhancers) ont été abondamment étudiés et analysés, seul un relatif petit nombre de répresseurs (silencers) a été identifié à ce jour et restent jusqu’à présent assez mal compris. Un nombre non négligeable de CRMs jouent par ailleurs un double rôle à la fois d’amplificateurs et d’inactivateurs de transcription en fonction de l’état ou du type cellulaire dans lequel ils se trouvent, rajoutant un niveau supplémentaire de à la régulation génique dans différents types cellulaires et tissus. De façon surprenante, nous avons découvert que tous les éléments ayant une activité de répression transcriptionnelle que nous avons identifiés, s’avèrent aussi avoir une activité d’activation transcriptionnelle dans d’autres contextes cellulaires. Nos résultats remettent donc en question le paradigme de deux catégories distinctes de CRMs et suggèrent que des milliers, ou plus, d’éléments bifonctionnels restent à être découverts chez la Drosophile et potentiellement 104-105 chez l’humain. Le référencement et la caractérisation de ces éléments devraient s’avérer utiles, si ce n’est cruciaux, afin de comprendre la façon par laquelle ces motifs d’expression sont encodés au sein des génomes d'organismes métazoaires et donc éventuellement chez l’Homme.
Domaines
Biologie moléculaire
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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