Theoretical Modeling from Functionalized Gold Nanoparticles to Repair of Lesions in DNA for cancer radiotherapy
Modélisation théorique depuis les nanoparticules d'or fonctionnalisées vers la réparation des lésions dans l'ADN pour le traitement du cancer par radiothérapie
Résumé
The potential of gold nanoparticles (AuNPs) to improve the performance of radiotherapy is demonstrated by numerous in vivo and in vitro experimental studies. These metallic particles increase significantly the radiosensitization effect. Upon water radiolysis, AuNPs generate reactive oxygen species that amplify DNA damage and lead to a greater destruction of cancerous cells. Nevertheless, for a more optimal therapeutic efficacy, several properties of AuNPs must be taken into account during the synthesis, such as their size, shape and surface which can tune their catalytic effects in the biological environment (mainly liquid water). These structural aspects are not yet examined in the state-of-the-art, either experimentally or theoretically. This thesis aims to rationalize the stability of AuNPs in the presence of chemical or biological environment before irradiation by using theoretical approaches. Firstly, we have modeled the stability of AuNPs in the range 1- 3.4 nm. We have then studied the behavior of these nanoparticles in a biological (hydration) and chemical (PEGylation) model environment, and the combination of the two environments. When 0.9-1.8 nm nanoclusters interact with a complete shell of water molecules, we have shown that metastable ino-decahedrons (in vacuum) are transformed into more favourable metastable icosahedrons. While in the presence of monoshell of PEG ligands, the strong Au-S bond and the hydrogen bonds between the ligands induce a significant deformation on the nanoparticle morphology, i.e. stellation of the Au54 decahedron. In addition, we have shown that PEG ligands promote the confinement of a few water molecules in the vicinity of AuNPs. Our conclusions open interesting perspectives for the theoretical modeling of water radiolysis. In parallel with these studies, we have focused on the characterization of different types of DNA lesions. Two projects have been performed: firstly, we have studied the interaction of a trilysine peptide with an oligonucleotide which could lead to the formation of DNA-polyamine cross link. Then, the second project focuses on rationalizing different repair rates of cyclobutane pyrimidine dimers in the presence of the DDB2 recognition enzyme at the atomic scale.
Le potentiel des nanoparticules d'or (AuNPs) pour améliorer l’efficacité de la radiothérapie est démontré par de nombreuses études expérimentales in vivo et in vitro. Ces particules métalliques augmentent significativement l’effet de la radiosensibilisation. La réaction en jeu est la radiolyse de l’eau: une fois excitées par un rayon X, elles génèrent des espèces réactives oxygénées qui amplifient les dégâts d’ADN et mènent à une plus grande destruction des cellules cancéreuses. Cependant, pour une efficacité thérapeutique plus optimale, plusieurs propriétés des AuNPs doivent être prises en compte lors de la synthèse comme leur taille, leur forme et leur surface qui sont suspectibles d’influencer ses effets catalytiques dans l’environnement biologique (majoritairement de liquide d’eau). Ces aspects structuraux ne sont pas encore examinés dans l’état de l’art, ni expérimentalement ni théoriquement. Ce travail de thèse a pour but de rationaliser la stabilité de AuNPs dans un environnement chimique ou biologique avant l’irradiation par des outils de modélisation théorique. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la stabilité des AuNPs dans la gamme de 1- 3.4 nm. Nous étudions ensuite le comportement de ces nanoparticules dans un environnement biologique (hydratation) et chimique modèle (PEGylation), et la combinaison des deux environnements. Quand les nanoclusters de 0.9-1.8 nm sont en interaction avec une couche de molécules d’eau à saturation, nous avons montré qu’il y a une transformation de NPs métastables (dans le vide) telles que l'ino-décaèdre en NPs métastables plus favorables telles que l'icosaèdre. Alors qu’en présence d’une couche de ligands PEG, la liaison forte Au-S et les liaisons hydrogène entre les ligands entraînent une déformation significative de la morphologie de la nanoparticule, à savoir une stellation du décaèdre Au54. Par ailleurs, nous avons montré que les ligands PEG promeuvent le confinement de quelques molécules d’eau à proximité des AuNPs. Nos conclusions ouvrent des perspectives intéressantes pour la modélisation théorique de la radiolyse de l’eau. Parallèlement à ces études, nous nous sommes intéressés à la caractérisation de différents types de lésions d’ADN. Deux projets ont été menés: premièrement, nous démontrons l’interaction d’un peptide trilysine avec un oligonucléotide qui pourrait conduire à la formation de pontage d’ADN-polyamine. Ensuite, le deuxième projet porte sur la rationalisation de différents taux de réparation de dimères de cyclobutanemathide iochella pyrimidine en présence de l’enzyme de reconnaissance DDB2 à l’échelle atomique.
Domaines
Chimie théorique et/ou physique
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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