Role of the alarmin IL-33 in a mouse model of hepatic ischemia-reperfusion injury
Rôle de l'alarmine IL-33 dans un modèle murin d'ischémie- reperfusion hépatique
Résumé
Introduction: Interleukin (IL)-33 plays a role as an alarmin in the initiation of the inflammatory
response in renal ischemia/reperfusion (I/R) injury, involving invariant natural killer T (iNKT) cells.
Aims: The aim of this study was to establish whether IL-33 also acts as an alarmin in hepatic I/R
injury and to explore the contribution of IL-33 and iNKT cells in the recruitment of neutrophil
granulocytes and monocytes/macrophages after I/R.
Methods: A model of warm hepatic ischemia with clamping of 70% of the liver was chosen in wildtype
mice, IL-33 knock out (KO) mice and iNKT cell-deficient (Jα18 KO) mice with C57BL/6
background. Severity of I/R injury was assessed by plasma alanin-aminotransferase (ALT)
measurement and histological analysis. Interleukin-33 was measured in blood and in liver by ELISA
(enzyme-linked immunosorbent assay ) and western blot while IL-33 neo synthesis was measured
by RT-qPCR (reverse transcriptase- quantitative polymerase chain reaction). The recruitment of
immune cells in liver after I/R was analyzed by flow cytometry.
Results: In wild-type mice, IL-33 was constitutively expressed in liver endothelial cells of the
sinusoids and of the portal venules, and was released from the ischemic phase and its immediate
course into systemic circulation without neo-synthesis. I/R injury was decreased in IL-33-deficient
mice after 4 hours of reperfusion, comparing to wild type mice. Therefore, in the first hours after
ischemia, IL-33 acts as an alarmin and is at least partly responsible for I/R injury.
I/R injury was also decreased in iNKT cell-deficient mice after 4 hours while in wild-type mice, iNKT
cells were found activated in periphery (spleen) and recruited locally. Neutrophil granulocytes and
monocytes/macrophages were recruited in the liver after one hour of reperfusion in wild type
mice, whereas this recruitment was decreased in IL-33-deficient mice and in iNKT cell-deficient
mice. These findings along with the fact that recruitment of iNKT cells was significantly decreased
in IL-33 deficient mice, as compared to WT, lead to propose that an IL-33/iNKT cell axis mediates
the early stages of inflammation in I/R liver injury.
Conclusion: Interleukin-33, as an alarmin, early contributes to I/R liver injuries. It could act by
recruiting iNKT cells that would in turn amplify the recruitment of immuno-inflammatory cells
together with IL-33. Interleukin-33 hence represents a major potential therapeutic target to
decrease I/R injury in liver transplantation.
Introduction : L’interleukine (IL)-33 joue un rôle d’alarmine dans l’initiation de la réponse
inflammatoire aux lésions d’ischémie-reperfusion (I/R) rénale, impliquant les lymphocytes T
“invariant natural killer” (iNKT).
Objectifs : Déterminer si l’IL-33 agit également comme une alarmine en I/R hépatique et évaluer la
contribution de l’IL-33 et des cellules iNKT dans le recrutement des polynucléaires neutrophiles et
des monocytes/macrophages après I/R.
Méthodes : Nous avons choisi un modèle d’ischémie chaude hépatique par clampage à 70% du
foie de Souris C57BL/6 sauvages, déficientes en IL-33 (IL-33 KO) ou déficientes en cellules iNKT
(Jα18 KO). La sévérité des lésions d’I/R a été évaluée par dosage plasmatique des Alanine amino
transférases (ALAT) et analyse histologique des lobes de foie clampés. L’IL-33 a été déterminée
dans le sang et le foie, respectivement par ELISA (pour « enzyme-linked immunosorbent assay ») et
western blot et sa néo-synthèse par RT-PCRq (pour « reverse transcriptase-polymerase chain
reaction quantitative »). Le recrutement des cellules immuno-inflammatoires dans le foie après I/R
a été analysé par cytométrie en flux.
Résultats : Chez les Souris sauvages, l’IL-33 était constitutivement exprimée dans les cellules
endothéliales des sinusoïdes et des veinules portes du foie et était immédiatement libérée
pendant la phase d’ischémie dans la circulation sanguine sans néo-synthèse. Quatre heures après
la reperfusion, les lésions d’I/R étaient diminuées chez les souris déficientes en IL-33,
comparativement aux souris sauvages. Ainsi, dès les premières heures après l’ischémie, l’IL-33 agit
comme une alarmine et est en partie responsable des lésions d’I/R.
Les lésions d’I/R étaient également diminuées chez les souris déficientes en cellules iNKT, tandis
que chez les Souris sauvages, les cellules iNKT étaient activées en périphérie (dans la rate) et
recrutées localement. Les polynucléaires neutrophiles et les monocytes/macrophages étaient
recrutés dans le foie après une heure de reperfusion chez les Souris sauvages, alors que ce
recrutement était significativement réduit chez les souris déficientes en IL-33 et chez les souris
déficientes en iNKT, suggérant qu’à la fois l’IL-33 et les cellules iNKT contribuent au recrutement
de cellules immuno-inflammatoires. Enfin, le recrutement des cellules iNKT était significativement
diminué chez les souris déficientes en IL-33 comparativement aux souris sauvages. Cet ensemble
de résultat est conciliable avec l’existence d’un axe IL-33/iNKT intervenant dans les phases
précoces de l’inflammation lors de l’I/R hépatique.
Conclusion : L’IL-33, en tant qu’alarmine, contribue précocement aux lésions d’I/R hépatique. Elle
pourrait agir en mobilisant les cellules iNKT, lesquelles avec l’IL-33, amplifieraient le recrutement
des cellules immuno-inflammatoires. L’IL-33 constitue donc une nouvelle cible thérapeutique
potentielle pour réduire les lésions d’I/R en transplantation hépatique.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
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