Skip to Main content Skip to Navigation
Theses

Etude de l’influence du stroma BRCA1 muté sur les étapes précoces de transformation tumorale dans le modèle du cancer du sein

Résumé : L’objectif de ce travail a consisté à évaluer le rôle d’un microenvironnement avec une haplo-insuffisance hétérozygote du gène BRCA1 dans les événements précoces de la transformation tumorale du cancer du sein. Dans ce but, nous avons modélisé un stroma BRCA1-muté en utilisant des cellules souches / stromales mésenchymateuses (MSCs) obtenues par différenciation de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) issues d’une patiente porteuse de la mutation (MSCs BRCA1+/-). Ces cellules mutées pour BRCA1 ont été comparées à des MSCs sans la mutation (MSCs BRCA1+/+) générées à partir d’iPSCs BRCA1+/+. Ce travail de thèse a porté sur l’influence du stroma BRCA1-muté à travers deux axes : le caractère pro-angiogénique des MSCs BRCA1+/- et l’induction d’une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) sur des cellules mammaires normales (HME1).Nous montrons que les MSCs BRCA1-muté présentent des propriétés pro-angiogéniques significativement augmentées en surexprimant le facteur hypoxique HIF-1α et des facteurs de la famille du VEGF, PDGF et Angpt se traduisant par des capacités augmentées à former des structures vasculaires in vitro et in vivo. Les MSCs BRCA1-muté présentent également des capacités migratoires supérieures en produisant et sécrétant la périostine (POSTN), une protéine de la matrice extracellulaire impliquée dans l’adhésion, la motilité et la migration cellulaires. Ces capacités ont été validées par une approche de siRNA spécifique pour la POSTN. In vivo, nous montrons que la co-injection de MSCs BRCA1-muté et de cellules malignes mammaires murines (4T1-Luc-GFP) a permis d’augmenter significativement la croissance tumorale et la formation de métastases pulmonaires. Ces résultats sont corrélés avec la détection de la POSTN in situ et avec la formation d’un réseau vasculaire tumoral développé, quantifié par marquage du CD34. Par ailleurs nous avons démontré qu’un surnageant de MSCs BRCA1+/- peut induire une TEM des cellules HME1 en favorisant l’acquisition d’un phénotype souche cancéreux (CD24Low/CD44High) et en accélérant leur migration. Enfin nous avons initié la production in vitro d’organoïdes mammaires en utilisant des MSCs et des HME1 afin d’étudier plus précisément les mécanismes moléculaires de cette TEM après contact et des possibles événements précoces de la transformation maligne. Nos résultats indiquent que les MSCs peuvent participer à l’initiation tumorale et à la progression métastatique dans un contexte d’une mutation hétérozygote du gène BRCA1. La POSTN pourrait représenter à la fois un marqueur pronostique mais également une cible thérapeutique pour ces cancers du sein héréditaires.
Document type :
Theses
Complete list of metadatas

Cited literature [355 references]  Display  Hide  Download

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02410781
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Saturday, December 14, 2019 - 1:05:32 AM
Last modification on : Tuesday, July 28, 2020 - 3:02:53 AM
Document(s) archivé(s) le : Sunday, March 15, 2020 - 12:32:11 PM

File

72557_PORTIER_2017_archivage.p...
Version validated by the jury (STAR)

Identifiers

  • HAL Id : tel-02410781, version 1

Collections

Citation

Lucie Portier. Etude de l’influence du stroma BRCA1 muté sur les étapes précoces de transformation tumorale dans le modèle du cancer du sein. Cancer. Université Paris Saclay (COmUE), 2017. Français. ⟨NNT : 2017SACLS501⟩. ⟨tel-02410781⟩

Share

Metrics

Record views

258

Files downloads

998