Identification des évènements génétiques impliqués dans la transformation maligne de la neurofibromatose de type 1

Résumé : La neurofibromatose de type 1 (NF1) est un syndrome de prédisposition tumorale causée par une mutation perte-de-fonction du gène suppresseur de tumeurs NF1. Près de la moitié des patients atteints de NF1 développent un type de tumeurs bénignes des gaines des nerfs périphériques appelés neurofibromes plexiformes. Ces tumeurs sont majoritairement constituées de cellules de Schwann présentant une inactivation somatique du deuxième allèle NF1. Les neurofibromes plexiformes peuvent se transformer en tumeurs malignes dénommées MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) qui sont des sarcomes extrêmement agressifs, résistants aux thérapies actuelles et représentant la première cause de mortalité des patients NF1. A ce jour, les acteurs à l’origine de cette transformation maligne ne sont pas clairement établis. Leur identification représente donc un enjeu majeur pour une prise en charge appropriée des patients et le développement de nouvelles molécules thérapeutiques. Dans ce contexte, le travail mené au cours de ma thèse a eu pour objectifs la recherche et la caractérisation de nouvelles voies de signalisations impliquées dans la tumorigenèse NF1. D’une part, une approche orientée par les travaux antérieurs au laboratoire a permis de montrer l’implication de la voie WNT dans la tumorigenèse NF1. D’autre part, une approche génomique plus large a conduit à la mise en évidence de l’inactivation du répresseur transcriptionnel PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) dans près de la moitié des MPNST. La génération de modèles cellulaires in vitro a facilité l’exploration des gènes surexprimés lors de la perte de fonction du PRC2. Elle a également permis d’entreprendre un crible lentiCRISPR pan-génomique à la recherche des gènes essentiels à la survie des cellules tumorales mutées pour le PRC2.
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Thèse
Génétique. Université Sorbonne Paris Cité, 2016. Français. 〈NNT : 2016USPCB050〉
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Contributeur : Abes Star <>
Soumis le : mercredi 14 mars 2018 - 16:46:22
Dernière modification le : mercredi 14 mars 2018 - 16:46:24
Document(s) archivé(s) le : lundi 10 septembre 2018 - 19:29:04

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Armelle Luscan. Identification des évènements génétiques impliqués dans la transformation maligne de la neurofibromatose de type 1. Génétique. Université Sorbonne Paris Cité, 2016. Français. 〈NNT : 2016USPCB050〉. 〈tel-01734501〉

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