β-PEPTIDES CYCLOBUTANIQUES
Résumé
The synthesis of β-amino acids, structural analogues of?-Amino acids, is an issue essential in the development of oligopeptides. A lot of work has been conducted on the behavior of β-peptide (sequence of β-amino acids) as well as peptides mixed (mixed β-and β- amino acids). As a result, the conformational preference of β-amino acids will induce the appearance of a three-dimensional structure of the oligopeptide ordered. Thus, several types of helices, sheets and elbows were observed in β-oligopeptides. In addition to this fascinating feature, the β-peptides and peptides showed mixed high stability vis-à-vis digestive enzymes. These characteristics are important in the development of new drug mimics protein structures. In the laboratory, we work on the β-amino acid cyclobutane as a building block of molecular structures developed with β-peptides. The bibliographical section, divided into two parts, describes the synthesis deβ-amino acids carbocyclic then the different types of secondary structures of peptides derived from β-amino acid compounds. Work has been conducted on the β-amino acid cyclic 6, 5 and 4-membered ring. However, no work has been described on the trans-cyclobutane β-amino acid "trans-ACBC." We have undertaken to access the cis-and trans-ACBC optically enriched and we put developed two synthetic routes multigram scale. The key step common to both synthesis and photocycloaddition the [2 +2] of ethylene and a partner to create enone cyclobutane. Using peptide coupling methods, we prepared the dimer, tetramer, and hexamer octamer of 1R, 2R-trans-ACBC. Through several characterization techniques commonly used in the study conformational polypeptides, we were able to determine with certainty the existence of a helix- 12 from the hexamer. In parallel, we conducted a comprehensive study of molecular modeling led us to the same result. This work on the synthesis of optically pure ACBC and the behavior of β-peptides cyclobutaniques completes the picture of carbocyclic β-peptides. We plan to prepare β-amino acids cyclobutaniques functionalized, in order to build-β peptides structured for application in medicinal chemistry.
La synthèse de β-aminoacides, analogues structurels des -aminoacides, constitue un enjeu essentiel dans le développement d'oligopeptides. Un long travail a été mené sur le comportement des β-peptides (enchaînement de β-aminoacides) ainsi que les peptides mixtes (mélange d'β- et β- aminoacides). Il en résulte que la préférence conformationnelle des β-aminoacides va induire l'apparition d'une structure tridimensionnelle ordonnée de l'oligopeptide. Ainsi, plusieurs types d'hélices, des feuillets et des coudes ont été observés sur des β-oligopeptides. En plus de cette fascinante particularité, les β-peptides et les peptides mixtes ont montré une grande stabilité vis-à-vis des enzymes digestives. Ces caractéristiques sont importantes dans le développement de nouveaux médicaments, mimes de structures protéiques. Au laboratoire, nous travaillons sur le β-aminoacide cyclobutanique comme bloc de construction de structures moléculaires élaborées dont les β-peptides. La partie bibliographique, scindée en deux parties, décrit la synthèse deβ-aminoacides carbocycliques puis les différents types de structures secondaires obtenus à partir de peptides composés de β-aminoacides. Des travaux ont été menés sur les β-aminoacides cycliques à 6, 5 et à 4 chaînons. Cependant, aucuns travaux n'ont été décris sur le trans-β-aminoacide cyclobutanique " trans-ACBC ". Nous avons entrepris d'accéder au cis- et trans-ACBC optiquement enrichis et nous avons mis au point deux voies de synthèse à l'échelle multigramme. L'étape clé, commune aux deux synthèses et la photocycloaddition [2+2] entre l'éthylène et un partenaire ènone pour créer le cyclobutane. A l'aide de méthodes de couplages peptidiques, nous avons préparé le dimère, le tétramère, l'hexamère et l'octamère du 1R,2R- trans-ACBC. Grâce à plusieurs techniques de caractérisation couramment utilisées dans l'étude conformationnelle de polypeptides, nous avons pu déterminer avec certitude l'existence d'une hélice- 12 dès l'hexamère. En parallèle, nous avons mené une étude complète de modélisation moléculaire qui nous a conduits à un résultat identique. Ce travail sur la synthèse des ACBC optiquement pures et sur le comportement des β-peptides cyclobutaniques complète le tableau des β-peptides carbocycliques. Nous envisageons de préparer des β-aminoacides cyclobutaniques fonctionnalisés, afin de construire des β-peptides structurés, destinés à une application en chimie médicinale.
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