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Université Pierre et Marie Curie - Paris VI (19/10/2004), Frédéric Bois (Dir.)
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Paramétrisation des modèles physiologiques toxico/pharmacocinétiques
Céline Brochot1

Les modèles physiologiques toxicocinétiques (PBPK pour Physiologically-Based PharmacoKinetic) permettent de décrire la biodistribution d'une substance (c'est-à-dire, son administration, distribution, métabolisme, et excrétion) au sein d'un organisme. Cependant, l'ajustement d'un modèle PBPK à des données expérimentales peut se révéler difficile en raison de la complexité du modèle, du nombre important de paramètres à estimer, et de la nature des données toxicocinétiques (généralement peu nombreuses, éparses et entachées d'erreur de mesure). Pour pallier à ces difficultés, nous proposons de développer deux protocoles expérimentaux facilitant la paramétrisation des modèles PBPK, par l'apport d'informations complémentaires sur les paramètres des modèles : la collecte de données sur la distribution spatio-temporelle d'une substance dans l'organisme par des techniques d'imagerie, et l'utilisation de traceurs non-toxiques lors d'études toxicocinétiques.
Pour notre premier protocole, nous avons appliqué l'analyse d'image au développement d'un modèle PBPK décrivant la biodistribution d'un agent de contraste, Vistarem®. Grâce à la modélisation des données recueillies par imagerie par résonance magnétique, nous avons pu caractériser la vascularisation du corps entier et celle d'une tumeur greffée, ainsi qu'évaluer statistiquement les effets d'un traitement antiangiogénique.
Ensuite, nous avons introduit l'utilisation de traceurs explorateurs lors d'études toxicocinétiques. Nous avons développé des protocoles d'exposition à une substance toxique et à un traceur non-toxique pour les humains. Sur la base d'expositions simulées, nous avons montré qu'en administrant aux sujets deux substances, il est possible de réduire la dose d'exposition du toxique (par 4 dans notre exemple d'application) tout en maintenant la précision sur l'estimation des paramètres d'intérêt. L'inconvénient majeur de ce protocole d'exposition est la lourdeur des calculs induits (la calibration de deux modèles PBPK est nécessaire). Afin de réduire la complexité des calculs engendrés, nous avons proposé d'appliquer des techniques d'agrégation de systèmes d'équations différentielles. L'essentiel de ces techniques est de réduire un système tout en conservant sa dynamique. Sur des exemples simples, nous avons montré leur potentiel en toxico/pharmacocinétique.
Chacun des deux protocoles développés dans ce travail inclut, en plus de la substance d'intérêt, l'utilisation d'une substance "annexe". Notre travail montre que l'utilisation de cette substance annexe permet de renforcer la connaissance sur l'anatomie et la physiologie du sujet considéré. Ceci conduit donc à une meilleure détermination de l'action de la substance d'intérêt. Une suite logique de notre travail serait de coupler ces deux protocoles, c'est-à-dire de développer des protocoles d'exposition à une substance toxique et à une substance visualisable par une technique d'imagerie quantitative.
1:  INERIS - Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques
modèles PBPK – analyse statistique bayésienne – imagerie par résonance magnétique – traceur – méthode d'agrégation

Parametrization of physiologically based toxico/pharmacokinetic models
Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models are used to describe the biodistribution (administration, distribution, metabolism and excretion) of substances in the body. However, fitting a PBPK model to experimental data can be difficult because of the model complexity, the large number of parameters, and the amount of toxicokinetic data available (typically, few and sparse). To overcome these difficulties, we propose to develop two experimental protocols to parameterize PBPK models: the gathering of data on the spatio-temporal distribution of a substance in the body by imaging techniques, and the use of non-toxic tracer (or probe) for toxicokinetic studies. These two protocols should bring complementary information for the model parameters.
For the first protocol, we applied image analysis to the development of a PBPK model for a contrast agent, Vistarem®. Thanks to the modeling of the experimental data obtained with magnetic resonance imaging, we have characterized the whole-body vascularization, and the one of a grafted tumor. Moreover, we evaluated statistically the effects of an antiangiogenic treatment.
We also introduced the use of probes in toxicokinetic studies. We developed exposure scenarios to a chemical and to a probe for humans. With simulated data, we showed that it is possible to reduce the toxic exposure dose (by 4 in our example) while maintaining precision in parameter estimates, if the toxic exposure is completed with an exposure to a probe. The main disadvantage of this protocol is the complexity of the data analysis (two PBPK model calibrations should be performed). To reduce this complexity, we proposed to apply lumping methods. Such methods aim at reducing differential equation systems. With simple examples, we showed their usefulness for toxico/pharmacokinetic models.
Each protocol developed here includes a supplementary substance. Our work shows that the use of this substance reinforces knowledge on the anatomy and physiology of the subject studied. This yields to a better determination of the action of the substance of interest. A logical following of our work is to couple the two protocols, that is to say to develop exposure scenarios to a toxicant and to a substance that can be followed by an imaging technique.
PBPK models – Bayesian analysis – magnetic resonance imaging – probe – lumping methods