Study of the modulation of aquaporin-4 expression by a cyclin-dependent kinase inhibitor in ischemic rat model
Etude de la modulation de l'expression des aquaporines-4 par un inhibiteur de kinases dépendantes de cyclines en cas d'accident vasculaire cérébral chez le rat
Résumé
Cerebral edema is one of the deadliest complications of ischemic stroke for which there is currently no pharmaceutical treatment. Aquaporin-4 (AQP4), a water- channel polarized at the astrocyte endfoot, is known to be highly implicated in cerebral edema. We previously showed in randomized studies that (S)-roscovitine, a cyclin-dependent kinase inhibitor, reduced cerebral edema in the case of ischemic stroke. The aim of this thesis was to understand the mechanisms behind the anti- edema effect of (S)-roscovitine by studying its impact on the expression of AQP4. We demonstrated that (S)-roscovitine reduces cerebral edema within the first 24 hours of stroke by increasing the expression of AQP4 at the astrocytic endfeet. This increase was associated with a decrease in non- perivascular AQP4, suggesting a relocation effect of the channel. This polarized expression is mediated by its interaction with α1-syntrophin, an adaptor protein belonging to its membrane anchoring complex. We showed that (S)-roscovitine promotes the interaction between AQP4 and α1- syntrophin. This interaction is negatively correlated with cerebral edema. These findings suggest that (S)-roscovitine could represent a promising option as a potential treatment for cerebral edema in ischemic stroke and as a modulator of AQP4.
L’œdème cérébral est l’une des complications les plus mortelles de l’accident ischémique cérébral (AIC), contre laquelle il n’existe aucun traitement pharmaceutique. L’aquaporine-4 (AQP4), un canal perméable à l’eau exprimé dans les pieds astrocytaires qui bordent les vaisseaux sanguins cérébraux, est impliquée dans la formation de l’œdème. Notre équipe a précédemment montré dans des études randomisées que la (S)-roscovitine, un inhibiteur de kinases dépendantes des cyclines, réduisait l’œdème en cas d’ischémie cérébrale. L’objectif de cette thèse a été de comprendre les mécanismes de l’effet anti-œdémateux de la (S)-roscovitine en étudiant son impact sur l’expression de l’AQP4. Nous avons montré que la (S)-roscovitine réduisait l’œdème cérébral dès les premières 24 heures de l’AlC en augmentant l’expression de l’AQP4 aux pieds astrocytaires. Cette augmentation était associée à une diminution des AQP4 non-périvasculaires, suggérant un effet de relocalisation du canal. Cette expression polarisée est médiée par son interaction avec l’α1 - syntrophine, une protéine adaptatrice appartenant à son complexe d’ancrage à la membrane. Nous avons montré que la (S)-roscovitine favorisait l’interaction entre l’AQP4 et l’α1-syntrophine. Cette interaction est corrélée négativement à l’œdème cérébral. Ces découvertes suggèrent que la (S)-roscovitine pourrait représenter une option prometteuse en tant que traitement potentiel de l'œdème cérébral dans l’AlC et en tant que modulateur de la fonction de l'AQP4.
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