Study of transcription-replication conflict and its role in genomic instability and cancer development
Étude du conflit transcription-réplication et de son rôle dans l’instabilité génomique et le développement du cancer
Résumé
Replication and transcription machinery can cause transcription-replication conflicts (TRCs), which occur either frontally or co-directionally. The head-on collision is considered to be the most deleterious and can lead to genomic instability through R-loops that consist of a DNA-RNA hybrid and a displaced DNA strand. By analyzing multi-omics data, we successfully revealed that transient replication forks pause at the 3' of genes enriched in R-loops with more head-on collisions affects genomic stability in a Topoisomerase1-dependent manner (Nat. Commons . 2020) then I developed the first bioinformatics tool to analyze replication data (OKseqHMM, available on GitHub, Liu et al. BioRxiv. 2022). Finally, it has recently been shown that in breast cancer cells, R-loops strongly colocalize with an increase in DNA breaks, in a replication-dependent manner. We aim to study TRC in cancer cells and samples from cancer patients to determine how replicative stress induces genomic instability in cancer development, which may contribute to the establishment of new therapeutic strategies against cancer.
Les machineries de réplication et de transcription peuvent provoquer des conflits entre transcription et réplication (TRC), qui se produisent de manière frontale ou co-directionnelle. La collision frontale est considérée comme étant la plus délétère et peut conduire à de l’instabilité génomique au travers des R-loops qui se composent un hybride ADN-ARN et un brin d'ADN déplacé. En analysant les données multi-omiques, nous avons révélé avec succès que la pause transitoire de la fourche de réplication aux 3' des gènes enrichis en R-loops avec collision frontale affecte la stabilité génomique d'une manière dépendante de Topoisomérase1 (Nat.Communs. 2020) puis j'ai développé le premier outil bio-informatique pour analyser de données de réplication (OKseqHMM, disponible sur GitHub, Liu et al. BioRxiv. 2022). Finalement, il a été montré récemment que dans les cellules cancéreuses du sein, les R-loops colocalisent fortement avec une augmentation des cassures de l'ADN, de manière dépendante de la réplication. Nous visons à étudier le TRC dans des cellules cancéreuses et des échantillons de patients cancéreux pour déterminer comment le stress réplicatif induit de l'instabilité génomique dans le développent de cancer, ce qui pourront contribuer à l’établissement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer.
Origine : Version validée par le jury (STAR)