Study of the function of dendritic cells in skin type 2 immune response
Etude de la fonction des cellules dendritiques dans la réponse immunitaire cutanée de type 2
Résumé
Atopic dermatitis (AD) is a one of the most common chronic inflammatory skin disease which affects up to 20% of children and 3% of adults worldwide, with increasing prevalence in the industrialized countries during the last 30 years. It is characterized by chronic cutaneous inflammation, humoral and T helper type 2 (Th2) responses. My PhD study is to investigate the role of skin dendritic cells (DCs) in the generation of T helper cells in the pathogenesis of AD. In the Part I, using two mouse models of AD, one triggered by the overexpression of TSLP in mouse skin through topical application of MC903, and the other one with epicutaneous allergen sensitization on barrier-disrupted skin, we demonstrated a crucial role of TSLP in promoting T follicular helper (Tfh) cell differentiation and germinal center (GC) response. We uncovered a seemingly contradictory role of Langerhans cells in TSLP-promoted Tfh/GC response. In the part II, we showed that, in addition to promote Th2 cell differentiation, TSLP signals through TSLPR expressed by DCs to induce the differentiation of ST2+ Tregs in skin-draining lymph nodes. Interestingly, the differentiation of these cells implicates OX40L, a costimulatory molecule expressed in a subset of migratory DCs, suggesting a previously unrecognized role of TSLP-TSLPRDC-OX40L axis in the induction of ST2+ Tregs in AD pathogenesis.
La dermatite atopique (AD) est une des maladies inflammatoires chroniques cutanée les plus fréquentes qui affecte jusqu'à 20% des enfants et 3% des adultes dans le monde. Elle se caractérise par une inflammation chronique de la peau et des réponses immunitaires humorale et de type 2. Mon travail de thèse est d'étudier le rôle des cellules dendritiques (DCs) dans la génération des lymphocytes T et la pathogenèse de l'AD. Dans la partie I, à l'aide de deux modèles murins d'AD, l'un déclenché par la surexpression de TSLP dans la peau induite par l'application topique de MC903 et l'autre par sensibilisation à un allergène à travers une peau dont la barrière épidermique est lésée, nous montrons le rôle crucial joué par TSLP dans la différentiation des lymphocytes T auxiliaires folliculaires (Tfh) et le développement des centres germinatifs (GC). Nous établissons le rôle contradictoire des cellules de Langerhans dans la réponse Tfh/GC promue par TSLP. Dans la partie II, nous montrons que, en plus de son implication dans la réponse Th2, TSLP signale par son récepteur TSLPR à la surface des DCs pour induire la différentiation des lymphocytes Tregs ST2+ dans le ganglion drainant. De plus, la différentiation de ces cellules implique OX40L, molécule de costimulation exprimée par certaines DCs migratoires, suggérant que l'axe TSLP-TSLPRDC-OX40L joue un rôle non reconnu dans l'induction des lymphocytes Tregs ST2+ dans le cadre de l'AD.
Origine : Version validée par le jury (STAR)