Study of HIV-2 resistance mechanisms against protease inhibitors by using structural bioinformatic approaches
Étude des mécanismes de résistance du VIH-2 pour les inhibiteurs de protéase en utilisant des approches de bioinformatique structurale
Résumé
Resistances to antiretroviral drugs is a severe problem in the human immunodeficiency virus (HIV) treatment, particularly for its type 2 (HIV-2), which is predominant in West Africa. HIV protease is a common target for the design of new drugs for treating HIV infection. Previous studies showed that the crystallographic structures of the HIV-2 protease (PR2) in bound and unbound forms exhibit structural asymmetry that is important for ligand recognition and binding. This is why we investigated the effects of resistance mutations on the structural asymmetry of PR2. Due to the lack of structural data on PR2 mutants, we modeled their 3D structures by in silico methods. The systematic comparison of the asymmetry of the wild-type (WT) structure and a large number of mutants highlighted crucial residues for PR2 structure and function. Our results revealed structural changes induced by PR2 flexibility or resistance mutations. The analysis of these changes showed that some mutations alter protein stability or inhibitor binding. It suggested three possible resistance mechanisms of PR2, in which structural changes induced by resistance mutations lead to modifications in the dimerization interface, ligand recognition or inhibitor binding. We showed that one mutation could induce large structural rearrangements in side-chain and backbone of mutated residues, in its vicinity or further. We showed that these deformations modify the conformation, volume, and hydrophobicity of the binding pocket, and the composition and size of the PR2 interface. These results suggest that resistance mutations could alter ligand binding by modifying pocket properties and PR2 stability, by impacting its interface. Our results reinforce the understanding of the effects of mutations that occurred in PR2 and the different mechanisms of PR2 resistance.
Les résistances aux médicaments antirétroviraux constituent un problème grave dans le traitement du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), en particulier pour le type 2 (VIH-2), prédominant en Afrique de l’Ouest. La protéase du VIH est une cible habituelle pour la conception de nouveaux médicaments pour traiter l’infection au VIH. Des études précédentes ont montré que les structures cristallographiques de la protéase du VIH-2 (PR2), en forme liée ou non liée, présentent une asymétrie structurale importante pour la reconnaissance et la liaison au ligand. C’est pourquoi nous avons étudié les effets des mutations de résistance sur l’asymétrie structurale de la PR2. En raison de l’absence de données structurales sur les mutants de la PR2, nous avons modélisé leurs structures 3D avec des méthodes in silico. La comparaison systématique de l’asymétrie de la structure sauvage avec celles d’un grand nombre de mutants a mis en évidence des acides aminés de grande importance pour la structure et la fonction de la PR2. Nos résultats ont révélé des changements structuraux induits par la flexibilité de la PR2 ou par des mutations de résistance. L’analyse de ces changements a montré que certaines mutations altèrent la stabilité protéique ou la liaison à l’inhibiteur. Cela a suggéré trois mécanismes possibles de résistance pour la PR2, dans laquelle les changements structuraux conduisent à des modifications de l’interface de dimérisation, de la reconnaissance du ligand ou de la liaison à l’inhibiteur. Nous avons montré qu’une mutation pouvait induire de grands réarrangements structuraux dans les chaînes latérales et dans le squelette des acides aminés mutés, dans leur voisinage ou plus loin. Nous avons également mis en évidence que ces déformations modifient la conformation, le volume, et l’hydrophobicité de la poche de liaison et la composition et la taille de l’interface de la PR2. Ces résultats suggèrent que les mutations de résistance peuvent altérer la liaison au ligand par la modification des propriétés de la poche et de la stabilité de l’interface avec la PR2. Nos résultats renforcent la compréhension des effets des mutations qui surviennent dans la PR2 et des différents mécanismes de résistance.
Origine : Version validée par le jury (STAR)