Understanding the biological effects of odorant molecules using computational tools and biological networks
Compréhension des effets biologiques de molécules odorantes à l'aide d'outils computationnels et de réseaux biologiques
Résumé
Odorant molecules are widely used in food and perfumery. The understanding of odor perception is therefore an important issue. Olfactory perception is initiated at the level of the olfactory epithelium, by the binding of odorant molecules to olfactory receptors (ORs) located at the level of the cilia of the olfactory sensory neurons. The ORs are thus activated, triggering the sending of electrical signals by these neurons to the olfactory bulb, which then transmits them to the higher regions of the brain. The discrimination of odors from the activation of a few hundred ORs by myriads of odorant molecules requires a combinatorial code according to which a single odorant can activate several ORs and a single OR recognizes several odorants. In the natural environment, odorant molecules are generally perceived as a mixture. Two types of perception are distinguished: heterogeneous perception (the specific odor of each component of the mixture can be identified) and homogeneous perception (only one odor is perceived from the mixture). Although the homogeneous perception of odorant mixtures seems complex, the study of the odorant and structural characteristics of the molecules that constitute them participates in the deciphering of the olfactory code. Indeed, according to the structure-activity relationship paradigm, odorant molecules detected by the same OR should have structural similarities. However, ORs are still mostly orphans, and the mechanisms involved at the peripheral level in olfactory perception remain largely unexplained. A better understanding of the interactions of ORs with their ligands is essential for the understanding of olfactory perception, and moreover goes beyond the field of olfaction. Indeed, studies revealing the ectopic expression of ORs have recently multiplied. If ORs are involved in biological processes other than olfaction, they could also constitute therapeutic targets. In medicinal chemistry, models generated from in silico approaches are an alternative to long and costly experiments. Therefore, in this thesis, we have created different integrative and predictive computational models in order to better understand the mechanisms of the olfactory process at the peripheral level. In order to better understand the molecular structures that give odorant molecules their olfactory and biological properties, we used a set of approaches involving dimension reduction and clustering, pharmacophore generation and biological network construction. The results obtained during this thesis have shown the relevance of computational tools to explore the relationships between odorants, odors and ORs. They allowed to suggest hypotheses on the interaction modes of the components of the two mixtures studied at the peripheral level. The odorome network will allow us to propose new odorant-OR associations and useful leads to explore the biological role of odorant molecules in a broad sense.
Les molécules odorantes sont largement utilisées dans l'alimentation et la parfumerie. La compréhension de la perception des odeurs est donc un enjeu important. La perception olfactive est initiée au niveau de l'épithélium olfactif, par la liaison des molécules odorantes aux récepteurs olfactifs (RO) situés au niveau des cils des neurones olfactifs sensoriels. Les ROs sont ainsi activés, déclenchant l'envoi de signaux électriques par ces neurones jusqu'au bulbe olfactif qui les transmet ensuite aux régions supérieures du cerveau. La discrimination des odeurs à partir de l'activation de quelques centaines de ROs par des myriades de molécules odorantes passe par un code combinatoire selon lequel un seul odorant peut activer plusieurs ROs et un seul RO reconnaît plusieurs odorants. Dans l'environnement naturel, les molécules odorantes sont généralement perçues en mélange. On distingue deux types de perception : la perception hétérogène (l'odeur spécifique de chaque constituant du mélange peut être identifiée) et la perception homogène (une seule odeur est perçue à partir du mélange). Bien que la perception homogène de mélanges d'odorants semble complexe, l'étude des caractéristiques odorantes et structurales des molécules qui les constituent participe au décryptage du code olfactif. En effet, selon le paradigme des relations structure-activité, les molécules odorantes détectées par un même RO devraient posséder des similarités structurales. Mais les ROs sont encore majoritairement orphelins, et les mécanismes intervenant au niveau périphérique dans la perception olfactive restent en grande partie à expliquer. Une meilleure compréhension des interactions des ROs avec leurs ligands est essentielle pour la compréhension de la perception olfactive, et de plus dépasse le champ de l'olfaction. En effet, des études révélant l'expression ectopique des ROs se sont récemment multipliées. Si les ROs interviennent dans d'autres processus biologiques que l'olfaction, ils pourraient également constituer des cibles thérapeutiques. En chimie médicinale, les modèles générés à partir des approches in silico constituent une alternative aux expérimentations longues et coûteuses. C'est pourquoi dans le cadre de cette thèse, nous avons créé différents modèles informatiques intégratifs et prédictifs dans le but de mieux comprendre les mécanismes du processus olfactif au niveau périphérique. Afin de mieux cerner les structures moléculaires qui confèrent aux molécules odorantes leurs propriétés olfactives et biologiques, nous avons utilisé un ensemble d'approches impliquant réduction de dimension et clustering, génération de pharmacophores et construction d'un réseau biologique. Les résultats obtenus au cours de ce travail de thèse ont montré la pertinence des outils informatiques pour explorer les relations entre odorants, odeurs et ROs. Ils ont permis de suggérer des hypothèses sur les modes d'interactions des composants des deux mélanges étudiés au niveau périphérique. Le réseau odorome permettra de proposer de nouvelles associations odorant-ROs et des pistes utiles pour explorer le rôle biologique au sens large des molécules odorantes.
Origine : Version validée par le jury (STAR)