Impact of Insulin-Degrading Enzyme modulation on liver Unfolded Protein Response
Impact de la modulation de l'Insulin-Degrading Enzyme sur l’Unfolded Protein Response dans le foie
Résumé
In the last century, the occurrence of lifestyle-related diseases like diabetes and obesity have considerably increased as a result of poor physical activity and dietary habits. These metabolically stressing conditions may especially affect the liver, leading to hepatic lipid accumulation, and the development of pathologies such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Endoplasmic reticulum stress (ER stress), and the related Unfolded Protein Response (UPR), have been proposed as part of the key driving factors of these diseases. The UPR is a physiologically and evolutionarily conserved adaptive pathway triggered by the endoplasmic reticulum (ER) to restore homeostasis after the accumulation of unfolded proteins. In order to identify druggable pharmacological targets impacting the UPR to control or prevent the ER stress, we studied the Insulin-Degrading Enzyme (IDE), a highly conserved “multifunctional” metalloprotease originally discovered for its role in insulin decay, which has also been described as a chaperone protein. In this thesis, we have investigated whether IDE modulates hepatic UPR and lipid accumulation as well as its involvement in liver inflammation and injury. To this end, we have targeted IDE by pharmacological and genetic approaches in different in vitro and in vivo models, consisting of the HepG2 human hepatoma cell line and wild-type or IDE-invalidated C57BL/6J mice. Through multiparametric approaches, we demonstrated that IDE indeed plays a role in the liver UPR, since genetic or pharmacological inhibition of IDE induces the UPR mainly through the IRE1 pathway. This inactivation consequently increases hepatic lipid accumulation, notably via increased lipid uptake by CD36 transporter. We also observed that IDE inhibition may enhance liver inflammation and injury. These new data add to the multiple functions identified for IDE, and open up new prospects in the understanding and the search for pharmacological targets in the field of NAFLD.
Au cours du siècle dernier, le style de vie a considérablement évolué vers une sédentarité accrue et de mauvaises habitudes alimentaires, favorisant l’apparition de troubles métaboliques chroniques tels que le diabète ou l’obésité. Le foie exerçant de très nombreuses fonctions métaboliques, il est particulièrement touché par ces changements liés aux mauvaises habitudes de vie, entraînant une accumulation de lipides hépatiques et le développement de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et de la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Parmi les mécanismes mis en jeu, le stress du réticulum endoplasmique a été proposé comme facteur impliqué dans le développement de ces pathologies hépatiques. Face à ce stress, le réticulum endoplasmique déclenche un processus physiologique d’adaptation appelé Unfolded Protein Response (UPR), permettant un retour à l’homéostasie. Dans le but d’identifier des cibles pharmacologiques modulant l’UPR du foie, nous avons étudié la protéine Insulin-Degrading Enzyme (IDE), une métalloprotéase « multifonctionnelle » initialement découverte pour son rôle dans la dégradation de l’insuline mais également décrite comme protéine chaperonne. Dans cette thèse, nous avons testé l’implication d’IDE dans l’UPR du foie ainsi que dans le métabolisme hépatique des lipides principalement, mais aussi dans l’inflammation et l’atteinte hépatique. Pour cela, nous avons modulé IDE par des approches pharmacologiques et génétiques dans différents modèles : in vitro dans une lignée d’hépatocytes humains HepG2, et in vivo chez des souris C57BL/6J sauvages ou invalidées pour IDE (IDE KO). En multipliant ces approches, nous avons montré qu’IDE joue effectivement un rôle dans l’UPR du foie, puisque son inhibition génétique et pharmacologique induit principalement la voie IRE1, et que cela accroît l’accumulation de lipides hépatiques, notamment au niveau de l’import des lipides dans le foie par CD36. De plus, nous avons constaté que l’inhibition d’IDE pouvait également augmenter l’inflammation et la souffrance hépatique. Ces nouvelles données complètent celles des multiples rôles identifiés pour IDE et ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension et la recherche de potentielles cibles pharmacologiques de ces pathologies hépatiques.
Origine : Version validée par le jury (STAR)