Evaluation of Tumor Heterogenity With Parametric Imaging
Évaluation de l’Hétérogénéité Tumorale en Imagerie Paramétrique
Résumé
In oncology and the era of precision medicine, the use of imaging biomarkers became essential for personalized diagnosis and therapeutic monitoring. Except for PET imaging, imaging biomarkers used in routine practice are mainly based on anatomical information without considering tumor physiology and the associated heterogeneity. However, this tissular or vascular intra-tumoral heterogeneity is now recognized as a prognostic or predictive factor and should be considered in the development of new biomarkers, which is made possible by technological and methodological advances. From a practical point of view, MRI imaging, whether contrast or diffusion, provides quantitative information on tumor micro-vascularization and associated heterogeneity resulting from the neo-angiogenic process. To complement conventional intra-tumor heterogeneity quantification methods, such as texture analysis, which generally suffers from a lack of interpretability, we propose an image processing and analysis method aiming to provide an intuitive representation of heterogeneity. Thus, based on parametric maps, we have developed indices evaluating heterogeneity as the cumulative complexity of pixel intensities and their spatial organization in different tumor subregions. These regions, identified by a clustering process, characterize the heterogeneity of the measured imaging parameter intensities. The spatial organization of these subregions and their constituent elements are then analyzed and quantified to provide a single index of heterogeneity at the tumor and clusters scales. Through different numerical, preclinical, and clinical applications, the performances of this new index have been characterized following international recommendations regarding the development of imaging biomarkers. These applications consisted first of a proof of concept on MRI data from a small animal tumor model. It illustrated the potential clinical interest of our index for monitoring therapeutic efficacy in the context of targeted therapies. Then, different applications to clinical MRI allowed us to identify potential clinical contributions, especially about the standardization of image acquisition and analysis protocols, and thus to progress in the validation process of this index as an imaging biomarker. All the results obtained during this thesis are promising and allow us to envisage the use of this method in a wider framework of clinical investigations.
En cancérologie et à l’ère de la médecine de précision, l’utilisation de biomarqueurs d’imagerie est devenue indispensable pour le diagnostic et le suivi thérapeutique personnalisé. A l’exception de l’imagerie TEP, les biomarqueurs d’imagerie utilisés en routine sont principalement basés sur des informations anatomiques sans tenir compte de la physiologie tumorale et de son hétérogénéité associée. Or, cette hétérogénéité qu’elle soit tissulaire ou vasculaire intra-tumorale est aujourd’hui reconnue comme un facteur pronostic ou prédictif et devrait être considérer dans l’élaboration des nouveaux biomarqueurs dont les développements sont rendus possibles grâce aux avancées technologiques et méthodologiques. D’un point de vue pratique, l’imagerie IRM qu’elle soit de contraste ou de diffusion permet aujourd’hui d’accéder à des informations quantitatives relatives à la micro-vascularisation tumorale et à son hétérogénéité, résultat du processus de néo-angiogenèse. Pour compléter les méthodes conventionnelles de quantification de l’hétérogénéité intra-tumorale, comme l'analyse de texture, qui souffrent généralement d’un manque d’interprétabilité, nous proposons une méthode de traitement et d’analyse d’image visant à fournir une représentation intuitive de l’hétérogénéité. Ainsi, à partir de cartes paramétriques, nous avons développé des indices évaluant l’hétérogénéité comme la complexité cumulée des intensités des pixels et de leur organisation spatiale dans différentes sous-régions tumorales. Ces régions, identifiées par un processus de clustering, caractérisent l’hétérogénéité des intensités du paramètre d'imagerie mesuré. L’organisation spatiale de ces sous-régions et des éléments qui les constituent est alors analysée et quantifiée afin de fournir un unique indice de l’hétérogénéité à l’échelle tumorale et à l’échelle des clusters. Au travers de différentes applications numériques, précliniques et cliniques, les performances de ce nouvel indice ont été caractérisées en accord avec les recommandations internationales relatives au développement de biomarqueurs d’imageries. Ces applications consistaient tout d’abord en une preuve de concept sur des données d'IRM provenant d'un modèle tumoral chez le petit animal. Elle a illustré l’intérêt clinique éventuel de notre indice pour le suivi de l’efficacité thérapeutique dans le contexte des thérapies ciblées. Puis, différentes applications à des données d'IRM cliniques ont permis d'identifier des apports cliniques potentiels notamment au regard de la standardisation des protocoles d’acquisitions et d’analyses des images et ainsi de progresser dans le processus de validation de cet indice comme biomarqueurs d’imagerie. L’ensemble des résultats obtenus durant cette thèse sont prometteurs et permettent d’envisager une utilisation de cette méthode dans un plus large cadre d’investigations cliniques.
Origine : Version validée par le jury (STAR)