Dissecting the impact of hemodynamic forces in uptake, fate and function of circulating tumor extracellular vesicles
Disséquer l’impact des forces hémodynamiques dans l’internalisation, le destin et la fonction des vésicules extracellulaires tumorales circulantes
Résumé
Tumor masses secrete plethora of molecular and cellular messengers that mediate tumor growth. Among them, tumor Extracellular Vesicles (tEVs) are known to modify distant microenvironment and participate to the formation of pre-metastatic niche, a favorable soil for metastasis development. tEVs disseminate via the vascular system, nonetheless, the role of blood flow and hemodynamic forces in this model is not known. My work shows that moderate flow speed similar to what is measured in venule and capillaries, enhances tEVs internalization in endothelial cells and modifies their intracellular fate. tEVs are redirected toward less acidic and less degradative compartments. This redirection allows part of internalized tEVs to avoid degradation and favor a pro-angiogenic activity. Finally, this newly identified flow-dependent mechanism could participate to tEV-mediated metastasis formation.
Parmi les multiples messagers sécrétés par une tumeur, les vésicules extracellulaires tumorales (VEt) sont connues pour modifier l’environnement des organes à distance de leur lieu de sécrétion. Via leur dissémination par le sang, elles favorisent la croissance de tumeurs secondaires (métastases) au sein de l’organisme. Néanmoins, le rôle du flux sanguin et des forces hémodynamiques dans ce modèle est mal connu. Mon travail de thèse montre qu’une vitesse de flux modérée, présente dans les petits vaisseaux (e.g. les vénules/capillaires), favorise l’internalisation des VEs tumorales par les cellules des parois vasculaires (les cellules endothéliales) et modifie leur destin intracellulaire. Elles sont redirigées vers des compartiments moins acides, échappent ainsi en partie à la dégradation et favorisent une activité pro-angiogénique localement. In fine, ce mécanisme dépendant du flux pourrait être impliqué dans les processus de formation des métastases médiés par les VEs tumorales.
Origine : Version validée par le jury (STAR)