Biological markers of tumor microenvironment for therapeutic stratification of head and neck cancers
Biomarqueurs du microenvironnement tumoral pour la stratification thérapeutique des cancers tête et cou
Résumé
Head and Neck Squamous Cell Carcinomas (HNSCC) were the seventh most frequent tumors worldwide in 2020. Although therapeutic perspectives have evolved favorably over the last ten years, the search for useful biomarkers for therapeutic stratification remains a major challenge for these tumors. In addition, the induction of antitumor adaptive immunity seems to be an increasingly important mechanism for the efficacy of approved therapies in HNSCC. In this perspective, the study of the interactions between tumor cells and immune cells of the tumor microenvironment (TM) is essential. Several anticancer therapies have been reported for the induction of tumor cell death by ferroptosis, an iron-dependent regulated necrosis that occurs during unresolved oxidative stress in the cell. In the first part of our work we focused on the possibility of exploiting ferroptosis in Human Papillomavirus positive HNSCC (HPV+ve HNSCC), which usually show higher oxidative stress than HPV negative HNSCC (HPV-ve HNSCC). Using in silico analyses, we observed low expression of SLC7A11, an essential transporter in the cell for the synthesis of glutathione, an inhibitor of oxidative stress, in HPV+ve HNSCC compared to HPV-ve HNSCC. In vitro, HNSCC cell lines expressing HPV E6/E7 transforming proteins showed higher sensitivity to erastin-induced ferroptosis compared to their parental cell lines. In the second part of our work, we studied the regulation of PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) expression by different approved therapies in HNSCC. The expression of PD-L1 by tumor and inflammatory cells of the TM is indeed partly responsible for the frequent inactivation of cytotoxic T cells of the TM, and thus represents an obstacle for the induction of antitumor adaptive immunity. We observed a specific regulation of PD-L1 by 5-fluorouracil (5-FU) that was dependent on the DNA damage response and the JAK / STAT pathway
Les Cancers Epidermoïdes de la Tête et du Cou (CETC) représentent les septièmes tumeurs les plus fréquentes au niveau mondial en 2020. Si les perspectives thérapeutiques ont évolué favorablement ces dix dernières années, la recherche de biomarqueurs utiles pour la stratification thérapeutique reste un enjeu de taille pour ces tumeurs. En outre, l'induction d'une immunité adaptative antitumorale apparait comme un mécanisme de plus en plus important pour l'efficacité des thérapeutiques approuvées dans les CETC. Dans cette perspective, l'étude des interactions entre cellules tumorales et cellules immunitaires du microenvironnement tumoral (MT) est incontournable. Plusieurs thérapies anticancéreuses ont été rapportées pour induire la mort des cellules tumorales par ferroptose, une nécrose régulée dépendante du fer survenant lors d'un stress oxydant non résolu par la cellule. Nous nous sommes intéressés dans la première partie de nos travaux à la possibilité d'exploiter la ferroptose dans les CETC positifs au Papillomavirus Humain (CETC HPV+ve), les CETC HPV+ve montrant habituellement un état de stress oxydant supérieur aux CETC négatifs pour l'HPV (CETC HPV-ve). Nous avons mis en évidence une expression faible de SLC7A11, transporteur essentiel de la cellule pour la synthèse du glutathion inhibiteur du stress oxydant, dans les CETC HPV+ve par rapport aux CETC HPV-ve in silico. In vitro, nous avons mis en évidence une vulnérabilité supérieure à la ferroptose induite par l'érastine dans les lignées de CETC exprimant les protéines transformantes E6/E7 de l’HPV par rapport à leurs lignées parentales. Dans la deuxième partie de nos travaux, nous avons étudié la régulation de l'expression du ligand PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) par différentes thérapies approuvées dans les CETC. L'expression de PD-L1 par les cellules tumorales et inflammatoires du MT est en effet responsable en partie de l'inactivation fréquente des cellules T cytotoxiques du MT, et représente donc un obstacle pour l'induction de l'immunité adaptative antitumorale. Nous avons mis en évidence une régulation spécifique de PD-L1 par le 5-fluorouracile (5-FU) dépendante de la réponse aux dommages de l'ADN ainsi que de la voie JAK / STAT
Origine : Version validée par le jury (STAR)