Study of the roles of the bile acid membrane receptor (TGR5) in the testicular physiology and physiopathology
Etude des rôles du récepteur membranaire des acides biliaires (TGR5) dans la physiologie et la physiopathologie testiculaires
Résumé
The incidence of fertility disorders has been increasing for many years and currently affects 10 to 15 % of couples worldwide. In 30 % of male infertility cases, the causes remain unexplained. In the search for new causes, an association between liver disorders (correlated with an increase in plasma bile acid levels) and fertility disorders has been observed. A deleterious impact of bile acids, through their G-protein coupled receptor TGR5, on testicular physiology and, ultimately on fertility has been demonstrated. All these data led to the study of the roles of TGR5 on testicular physiology and pathophysiology. The role of TGR5 on germ cell lineage was studied in mouse model in response to chemotherapy treatment using busulfan, which is commonly used in the study of spermatogenesis. Our results show that the invalidation of the gene coding for TGR5 in mice minimizes the long-term deleterious effects of chemotherapy. Conversely, the activation of TGR5, induced by a cholic acid supplemented diet, in parallel with busulfan treatment, leads to a delay in the reappearance of spermatogenesis. Transcriptomic analyses have shown that the protection induced by the invalidation of the gene coding for TGR5 is associated with the overexpression of Glis2. This overexpression counteracts the effects of busulfan on the activation of the TP53 signaling pathway, associated with germ cell apoptosis. Furthermore, the involvement of TGR5 in germ cell cancers was evaluated in silico and in vitro. A deregulation of the expression profile of pluripotency genes, known to be involved in the development of testicular germ cell cancer, and a decrease in cell proliferation were observed in the absence of TGR5. These results suggest that TGR5 may be involved in the development of testicular germ cell cancer. Taken together, these findings suggest that (1) TGR5 is a major player in spermatogenesis after chemotherapy-induced testicular damage, (2) TGR5 plays a key role in testicular spermatogonial stem cell homeostasis, (3) TGR5 might be involved in testicular germ cell cancer.
L’incidence des troubles de la fertilité augmente depuis de nombreuses années et concerne actuellement 10 à 15 % des couples dans le monde. Dans 30 % des cas d’infertilité d’origine masculine, les causes restent inexpliquées. Dans le cadre de la recherche de nouvelles causes mises en jeu, une association entre les troubles hépatiques (corrélés à une augmentation des taux plasmatiques d’acides biliaires) et les troubles de la fertilité a été observée. Un impact délétère des acides biliaires, dépendant du récepteur membranaire TGR5, sur la physiologie testiculaire et, à terme, sur la fertilité a été démontré. L’ensemble de ces données a mené à l’étude des rôles du récepteur TGR5 dans la physiologie et la physiopathologie testiculaires. Le rôle de TGR5 a été étudié dans la spermatogenèse en réponse à un traitement de chimiothérapie (le busulfan) sur un modèle murin. Le busulfan est une molécule couramment utilisée dans l’étude de la spermatogenèse. Nos résultats montrent que l’invalidation du gène codant pour TGR5 chez la souris permet de minimiser les effets délétères à long terme de la chimiothérapie. A l’inverse, l’activation de TGR5, induite par un régime supplémenté en acide cholique, en parallèle du traitement au busulfan, conduit à un retard dans le redémarrage de la spermatogenèse. Des analyses transcriptomiques ont mis en évidence que la protection induite par l’invalidation du gène codant pour TGR5 est associée à la surexpression de Glis2. Cette surexpression permet de contrecarrer les effets du busulfan sur l’activation de la voie de signalisation TP53, associée à l’apoptose des cellules germinales. Par ailleurs, l’implication de TGR5 dans les cancers germino-testiculaires a été évaluée in silico et in vitro. Une dérégulation des gènes de pluripotence, impliqués dans le développement des cancers germino-testiculaires, et une diminution de la prolifération cellulaire ont été observées en l’absence de TGR5. Ces résultats suggèrent que TGR5 pourrait être impliqué dans le développement des cancers germino-testiculaires. L’ensemble des travaux réalisés suggère que (1) TGR5 est un acteur majeur dans la spermatogenèse après un dommage testiculaire induit par un traitement anti-cancéreux, (2) TGR5 joue un rôle clé dans l’homéostasie des cellules germinales souches testiculaires, (3) TGR5 pourrait être impliqué dans le développement du cancer testiculaire.
Origine : Version validée par le jury (STAR)