Involvement of the neuroinflammatory pathways in cocaine intravenous self-administration in rats
Étude de l’implication des voies liées à la neuroinflammation dans le comportement d’auto-administration de cocaïne chez le rat
Résumé
It has been established for several years that cocaine use induces many brain adaptations. In particular, cocaine intake increases the expression of several neuroinflammatory markers. My thesis work, based on a rat model of intravenous cocaine self-administration, allowed me to explore the role of NFκB, a transcription factor involved in neuroinflammation, in cocaine use. We have shown that cocaine consumption increases the level of phosphorylation of the p65 subunit of NFκB in specific brain regions, reflecting activation of this pathway. Furthermore, the pharmacological inhibition of the activation of NFκB increases both cocaine consumption and motivation for the drug, in our model. In addition to its involvement in inflammation, NFκB is known to participate in learning and memory processes. Moreover, persistent memories play a key role in drug-related disorders and memory for drug-paired cues contributes in sustaining compulsive drug use, as these are notably potent triggers of relapse. We studied the involvement of NFκB in these memory processes. We found that systemic injection of NFκB inhibitors, andrographolide or parthenolide, just after the recall of cocaine-associated cues, significantly reduced cocaine-seeking behavior. Our results suggest that NFκB is involved in the mnesic process of reconsolidation. Overall, our results propose a duality in the involvement of NFκB in cocaine addiction. It would limit cocaine consumption and, in contrast, would participate in the strength of the memory of cocaine associated cues. Our work is thus contributing to a better understanding of the role of NFB in drug use and the mechanisms activated during reconsolidation and could thus open new avenues of therapeutic research to decrease risk of relapse to cocaine use.
Il est établi depuis plusieurs années que la consommation de cocaïne est à l’origine de nombreuses adaptations cérébrales. En particulier, l'exposition à la cocaïne augmente l’expression de plusieurs marqueurs neuroinflammatoires. Mon travail de thèse, basé sur l’utilisation d’un modèle d’auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse chez le Rat, m’a permis d’explorer l'implication du NFκB, un facteur de transcription traditionnellement mis en jeu dans la neuroinflammation, dans la consommation de drogue. Nous avons montré que la consommation de cocaïne augmente le niveau de phosphorylation de la sous-unité p65 du NFκB dans certaines régions cérébrales, reflétant l’activation de cette voie. En retour, dans nos conditions expérimentales, l'inhibition pharmacologique de l'activation de NFκB augmente la consommation de cocaïne et la motivation des animaux pour la drogue. En plus de son implication dans l'inflammation, le NFκB est connu pour jouer un rôle important dans des processus d'apprentissage et de mémoire. Or, la mise en place de souvenirs persistants joue un rôle clé dans la dépendance aux drogues, et la mémoire des indices associés à la drogue contribue à maintenir une consommation compulsive de drogues, notamment parce que ce sont de puissants déclencheurs de rechute. Nous avons étudié l'implication du NFκB dans les souvenirs liés à la cocaïne. Nous avons constaté que l'injection systémique d'inhibiteurs du NFκB, l’andrographolide ou le parthénolide, juste après le rappel des indices associés à la cocaïne, réduisait significativement le comportement de recherche de cocaïne. Nos résultats suggèrent que NFκB intervient dans le processus mnésique de reconsolidation. Dans l'ensemble, nos résultats proposent une dualité de l’implication du NFκB dans la dépendance à la cocaïne. Ce facteur limiterait la consommation de cocaïne et, en revanche, participerait à la force de la mémoire des signaux associés à la consommation de la drogue. Nos travaux contribuent ainsi à une meilleure compréhension du rôle du NFκB dans la consommation de drogue et des mécanismes activés lors de la reconsolidation, et pourraient ainsi ouvrir de nouvelles pistes de recherche thérapeutique pour diminuer les risques de rechute dans la consommation de cocaïne.
Origine : Version validée par le jury (STAR)