Mathematical modelling and learning of biomedical signals for safety pharmacology
Simulation et apprentissage statistique de signaux biomédicaux pour la pharmacologie de sécurité
Résumé
As a branch of pharmacology, cardiac safety pharmacology aims at investigating compound side effects on the cardiac system at therapeutic doses. These investigations, made through in silico, in vitro and in vivo experiments, allow to select/reject a compound at each step of the drug development process. A large subdomain of cardiac safety pharmacology is devoted to the study of the electrical activity of cardiac cells based on in silico and in vitro assays. This electrical activity is the consequence of polarised structure exchanges (mainly ions) between the extracellular and intracellular medium. A modification of the ionic exchanges induces changes in the electrical activity of the cardiac cell which can be pathological (e.g. by generating arrhythmia). Strong knowledges of these electrical signals are therefore essential to prevent risk of lethal events. Patch-clamp techniques are the most common methods to record the electrical activity of a cardiac cell. Although these electrical signals are well known, they are slow and tedious to perform, and therefore, expansive. A recent alternative is to consider microelectrode array (MEA) devices. Originally developped for neurons studies, its extension to cardiac cells allows a high throughput screening which was not possible with patch-clamp techniques. It consists of a plate with wells in which cardiac cells (forming a tissue) cover some electrodes. Therefore, the extension of these devices to cardiac cells allow to record the electrical activity of the cells at a tissue level (before and after compound addition into the wells). As a new signal, many studies have to be done to understand how ionic exchanges induce this recorded electrical activity, and, finally, to proceed the selection/rejection of a compound. Despite these signals are still not well known, recent studies have shown promising results in the consideration of MEA into cardiac safety pharmacology. The automation of the compound selection/rejection is still challenging and far from industrial applications, which is the final goal of this manuscript. Mathematically, the selection/rejection process can be seen as a binary classification problem. As in any supervised classification (and machine learning tasks, more generally), an input has to be defined. In our case, time series of the cardiac electrical activities are possibly long (minutes or hours) with a high sampling rate (∼ kHz) leading to an input living in a high-dimensional space (hundreds, thousands or even more). Moreover the number of available data is still low (at most hundreds). This critical regime named high dimension/low sample size make the context challenging. The aim of this manuscript is to provide a systematic strategy to select/reject compounds in an automated way, under the following constraints:• Deal with high dimension/low sample size regime. • No assumptions on the data distributions. • Exploit in silico models to improve the classification performances. • No or few parameters to tune. The first part of the manuscript is devoted to the context, followed by the description of the patch-clamp and MEA technologies. This part ends by the description of action potential and field potential models to perform in silico experiments. In a second part, two methodological aspects are developped, trying to comply, at best, with the constraints of the industrial application. The first one describes a double greedy goal-oriented strategy to reduce the input space based on a score function related to the classification success rate. Comparisons with classical dimension reduction methods such as PCA and PLS (with default parameters) are performed, showing that the proposed method led to better results. The second method consists in the construction of an augmented training set based on a reservoir of simulations, by considering the Hausdorff distance between sets and the maximisation of same score function as in the first method. The proposed strategy [...]
En tant que branche de la pharmacologie, la pharmacologie de sécurité cardiaque vise à étudier les effets secondaires des composés sur le système cardiaque, à des doses thérapeutiques. Ces études, réalisées par le biais d’expériences in silico, in vitro et in vivo, permettent de sélectionner/rejeter un composé à chaque étape du processus de développement du médicament. Un vaste sous-domaine de la pharmacologie de sécurité cardiaque est consacré à l’étude de l’activité électrique des cellules cardiaques à partir d’expériences in silico et in vitro. Cette activité électrique est la conséquence d’échanges de structures polarisées (principalement des ions) entre le milieu extracellulaire et intracellulaire. Une modification des échanges ioniques induit des changements dans l’activité électrique de la cellule cardiaque qui peuvent être pathologiques (par ex. en générant des arythmies). Une bonne connaissance de ces signaux électriques est donc essentielle pour prévenir les risques d’évènements létaux. Les techniques de patch-clamp sont les méthodes les plus courantes pour enregistrer l’activité électrique d’une cellule cardiaque. Bien que ces signaux électriques soient bien connus, ils sont lents et fastidieux à réaliser, et donc, coûteux. Une alternative récente consiste à considérer les dispositifs de réseaux de microélectrodes (MEA). Développés à l’origine pour l’étude des neurones, leur extension aux cellules cardiaques permet un criblage à haut débit qui n’était pas possible avec les techniques de patch-clamp. Un MEA est une plaque avec des puits dans lesquels des cellules cardiaques (formant un tissu) recouvrent des électrodes. Par conséquent, l’extension de ces dispositifs aux cellules cardiaques permet d’enregistrer l’activité électrique des cellules au niveau du tissu (avant et après l’ajout d’un composé dans les puits). Comme il s’agit d’un nouveau signal, de nombreuses études doivent être menées pour comprendre comment les échanges ioniques induisent cette activité électrique enregistrée, et, enfin, pour procéder à la sélection/rejet d’un composé. Bien que ces signaux soient encore mal connus, des études récentes ont montré des résultats prometteurs dans la prise en compte des MEA dans la pharmacologie de sécurité cardiaque. L’automatisation de la sélection/rejet d’un composé est encore difficile et loin des applications industrielles, ce qui est l’objectif final de ce manuscrit. Mathématiquement, le processus de sélection/rejet peut être considéré comme un problème de classification binaire. Comme dans toute classification supervisée (et dans les tâches d’apprentissage automatique, plus généralement), une entrée doit être définie. Dans notre cas, les séries temporelles des activités électriques cardiaques sont éventuellement longues (minutes ou heures) avec un taux d’échantillonnage élevé (∼ kHz) conduisant à une entrée appartenant à un espace de grande dimension (centaines, milliers ou même plus). De plus, le nombre de données disponibles est encore faible (au plus quelques centaines). Ce régime critique nommé haute dimension/faible taille d’échantillon rend le contexte difficile. Le but de ce manuscrit est de fournir une stratégie systématique pour sélectionner/rejeter des composés d’une manière automatisée, sous les contraintes suivantes: • Traiter le régime de haute dimension/faible taille d’échantillon. • Aucune hypothèse sur la distribution des données. • Exploiter les modèles in silico pour améliorer les performances de classification. • Pas ou peu de paramètres à régler. La première partie du manuscrit est consacrée au contexte, suivie de la description des techniques de patch-clamp et de MEA. Enfin, une description des modèles de potentiel d’action et de potentiel de champ pour réaliser des expériences in silico est donnée. Dans une seconde partie, deux aspects méthodologiques sont développés en respectant au mieux les contraintes définies par le contexte industriel. Le premier décrit une stratégie de [...]
Origine : Version validée par le jury (STAR)