Role of SWI/SNF chromatin-remodeling complexes in tumorigenesis : insights in dedifferentiated melanoma and renal medullary carcinoma
Rôle des complexes de remodelage de la chromatine SWI/SNF dans l’oncogenèse : exemples des mélanomes dédifférenciés et du carcinome du rein médullaire
Résumé
The Switch/Sucrose non-fermentable (SWI/SNF) chromatin-remodeling complexes, comprising 10-15 subunits, that use the energy delivered by ATP hydrolysis to remodel the structure of chromatin and in turn regulate gene expression. Here we investigated the role of SMARCA4 and SMARCB1, two SWI/SNF core subunits, in dedifferentiated melanoma and renal medullary carcinoma respectively. Our results show that both SMARCA4 and SMARCB1 are important regulators of tumorigenesis, despite displaying distinct functions. On one hand, SMARCA4 regulates and acts in conjunction with a mesoderm-specific transcription factor PRRX1 to promote tridimensional spheroid growth in dedifferentiated melanoma cells, a type of melanoma that displays a mesenchymal signature with highly invasive and drug-resistant properties. On the other hand, SMARCB1 acts as a tumor-suppressor in renal medullary carcinoma, a rare but lethal form of kidney cancer, by antagonizing MYC and cooperates with a renal-specific transcription factor TFCP2L1 to induce cell death by ferroptosis and mesenchymal-to-epithelial transition (MET). We have shed lights on new mechanisms of epigenetic regulation of tumorigenesis by the SMARCB1- and SMARCA4-containing SWI/SNF complexes in two types of highly aggressive and hard-to-treat cancers. Furthermore, these works have paved the way for developing novel therapeutic approaches by exploiting tumor-intrinsic vulnerabilities, namely CLDN1 in dedifferentiated melanoma and GPX4 in renal medullary carcinoma.
Les complexes de remodelage de la chromatine SWI/SNF sont composés de 10 à 15 sous-unités et utilisent l’énergie fournie par l’hydrolyse de l’ATP afin de remodeler la structure de la chromatine dans le but de réguler l’expression génique. Ce manuscrit présente l’étude des rôles de SMARCA4 et SMARCB1, deux sous-unités centrales de SWI/SNF, dans les cellules dédifférenciées de mélanome et dans le carcinome du rein médullaire respectivement. Nos résultats démontrent qu’à la fois SMARCA4 et SMARCB1 ont des fonctions importantes, mais opposées, dans l’oncogenèse. D’une part, SMARCA4 régule et agit en conjonction avec le facteur de transcription mésodermique PRRX1 afin de promouvoir la croissance tridimensionnelle des cellules dédifférenciées de mélanome, un type mésenchymateux de mélanome aux fortes capacités invasives et résistantes aux traitements. D’autre part, SMARCB1 agit comme un suppresseur de tumeur dans le carcinome du rein médullaire, une forme rare mais létale de cancers rénaux, en bloquant MYC et en coopérant avec le facteur de transcription rénal TFCP2L1 afin d’induire la mort cellulaire par ferroptose et la transition mésenchymato-épithéliale (TME). L’ensemble de ce travail de thèse a permis de mettre en évidence de nouveaux mécanismes de régulation épigénétique de l’oncogenèse par les complexes SWI/SNF contenant SMARCA4 ou SMARCB1 dans deux types de cancers très agressifs et résistants aux traitements conventionnels. Ces résultats préliminaires pourront servir de base pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques à travers l’exploitation des vulnérabilités intrinsèques qui ont été identifiées, notamment CLDN1 dans le mélanome dédifférenciée et GPX4 dans le carcinome du rein médullaire.
Origine : Version validée par le jury (STAR)