Metabolism as a potential origin of sex differences in morphine-induced analgesia and tolerance

Étude du lien entre le dimorphisme sexuel observé dans le métabolisme et l’effet antinociceptif de la morphine

Florian Gabel (1)

1 INCI - Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives

Morphine effects are influenced by sex. In rodents, morphine metabolism involves its glucuronidation to morphine-3-glucuronide (M3G). Interestingly, M3G has been shown to produce hyperalgesia. M3G pronociceptive effect could oppose morphine-induced antinociception. Morphine potency was higher in males than females and morphine antinociceptive tolerance developed earlier in females during the protocol. M3G pronociceptive effect did not seem to be influenced by sex. Morphine and M3G were quantified in the blood and some pain-related brain regions after morphine injection. The M3G/morphine metabolic ratios were dramatically higher in females than in males. In vivo central metabolism of morphine was observed. To conclude, peripheral and central metabolism of morphine are influenced by sex and central metabolism could participate in the sex differences observed in morphine antinociception. However, its implication seems limited during the induction of morphine antinociceptive tolerance.

Les effets de la morphine sont influencés par le sexe. Chez le rongeur, son métabolisme implique sa glucuronidation en morphine-3-glucuronide (M3G). La M3G provoque une hyperalgésie qui pourrait s’opposer aux effets antinociceptifs de la morphine. Nous avons constaté que l’antinociception induite par la morphine est plus forte chez la souris mâle et que la tolérance antinociceptive se développe plus rapidement chez la souris femelle. La M3G possède un effet pronociceptif qui ne semble pas dépendre du sexe. Nous avons quantifié la morphine et la M3G dans le sang et dans des régions cérébrales impliquées dans le contrôle de la douleur après une injection de morphine, et nous avons constaté que les ratios métaboliques M3G/morphine étaient largement supérieurs chez les femelles. Nous avons également observé un métabolisme central de la morphine in vivo. Nous avons conclu que le métabolisme périphérique et central était influencé par le sexe et que le métabolisme central de la morphine pourrait participer aux différences d’antinociception liées au sexe. Cependant, son implication dans la tolérance antinociceptive semble limitée.

Mots clés: Metabolism; Sex differences; Analgesia; Morphine; Antinociceptive tolerance

Mots clés: Métabolisme; Dimorphisme sexuel; Analgésie; Morphine; Tolérance antinociceptive

Domaines: Sciences agricoles; Médecine humaine et pathologie

Florian Gabel. Étude du lien entre le dimorphisme sexuel observé dans le métabolisme et l’effet antinociceptif de la morphine. Sciences agricoles. Université de Strasbourg, 2021. Français. ⟨NNT : 2021STRAJ073⟩. ⟨tel-03618421⟩