Impact of the environment on β-lactam specific T-cell responses : consequences for allergy
Impact de l'environnement sur la réponse lymphocytaire T reconnaissant les β-lactamines : rôles dans les mécanismes allergiques
Résumé
Beta-lactam (BL) allergy is the most common drug allergy constituting a real public health problem. The objective of this work was to assess the impact of the environment on the onset of BL hypersensitivity. We were particularly interested in two aspects of this environment: environmental exposure and the environment at the cellular level. First, we studied the impact of environmental exposure to amorphous silica nanoparticles (aSNP), a widely used food additive. We showed that aSNP act as a danger signal with an increase in the activation of human dendritic cells (DCs) characterized by an augmentation in the expression of the activation molecules (CD83, CD86 and CXCR4) and an increased secretion of pro-inflammatory cytokines and chemokines (CXCL-8 and CXCL-12). Our results also showed that these phenotypic modifications had a significant impact on the T-cell response characterized by an increase in lymphocyte proliferation as well as an increase in IL-5 secretion by BP specific T-cell lines, suggesting an orientation towards a pro-allergic Th2 response. Secondly, we studied the cellular environment and its impact on drug-specific T-cells responses. Our work showed that BP could enter in its free form in DCs and bind with human albumin in DCs. This intracellular haptenation triggered CD8+ T-cell activation. In resume, this work allows a better understanding of the impact of the environment on allergic responses both at the environmental and cellular level.
L’allergie aux bêta-lactamines (BL) est l’allergie médicamenteuse la plus fréquente constituant ainsi un véritable problème de santé publique. L’objectif de ce travail de thèse a été d’évaluer l’impact de l’environnement sur le déclenchement des hypersensibilités aux BL. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à deux aspects de cet environnement : l’exposition environnementale et l’environnement à l’échelle cellulaire. Dans un premier temps, nous avons étudié l’impact de l’exposition environnementale aux nanoparticules de silice amorphe (aSNP), un additif alimentaire largement utilisé. Nos résultats ont permis de montrer que ces nanoparticules agissaient comme un signal de danger avec une augmentation de l’activation des cellules dendritiques (DCs) humaines caractérisée par une modulation de l’expression des molécules d’activation (CD83, CD86 et CXCR4) et la sécrétion de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires (CXCL-8 et CXCL-12). Ces modifications phénotypiques observées sur la DC ont un impact significatif sur la réponse lymphocytaire caractérisée par une augmentation de la prolifération des lymphocytes T (LT) ainsi qu’une augmentation de la sécrétion d’IL-5 par les lignées de LT reconnaissant la benzylpénicilline (BP) suggérant une orientation vers une réponse pro-allergique Th2. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l’environnement cellulaire et à son impact sur l’orientation de la réponse lymphocytaire dirigée contre le médicament. Nos travaux ont permis de démontrer que la BP pouvait entrer sous sa forme libre dans les DCs et se conjuguer avec l’albumine humaine à l’intérieur des cellules. Cette hapténisation intracellulaire déclenchait l’activation d’un répertoire de LT CD8+ naïfs reconnaissant la BP. In fine, ce travail permet une meilleure compréhension de l’impact de l’environnement sur les réponses allergiques tant au niveau environnemental qu’au niveau cellulaire.
Origine : Version validée par le jury (STAR)