Evaluation of the effect of hypothermia induced by liquid ventilation on the post-cardiac arrest inflammatory syndrome in a model of ventricular fibrillation : an experimental study
Étude expérimentale de l'effet de l'hypothermie induite par ventilation liquide sur le syndrome inflammatoire post-arrêt cardiaque
Résumé
Out-of-hospital cardiac arrest is a major public health issue in western countries. In France, more than 40 000 events are registered every year with a high mortality rate among the initially resuscitated patients. After the return of a spontaneous circulation, patients indeed develop an ischemia-reperfusion syndrome, so-called post-cardiac arrest syndrome, leading to multi-organ failure and major neurological dysfunction. Because of these complications, the overall survival rate with good neurological outcome is inferior to 5% among the cardiac-arrest victims. Target body temperature management (between 33 to 36°C) is currently the main clinically available strategy to prevent the post-cardiac arrest syndrome. However, according to recent experimental and clinical data, the efficiency of this treatment is strongly dependent on the cooling delay after resuscitation. Thus, the host laboratory investigates an innovative strategy to improve survival and neurological outcomes in resuscitated patients through the induction of an ultra-fast whole-body cooling (32-34°C). It is based on the total liquid ventilation (TLV) of the lungs with cold perfluorocarbons, that allows to take advantage of their heat exchangers’ potential, while maintaining normal gas exchanges. This approach provided promising cardio-, nephro- and neuroprotective effects in several animal models of global ischemia. The ultimate goal of the present study was to explore the mechanisms underlying this protection and contributing to the narrowness of the therapeutical window of hypothermia after cardiac arrest. Our investigations were focused on the inflammatory component of the post-cardiac-arrest syndrome. More precisely, we evaluated the effect of TLV on the release of one danger signal responsible for the immune activation following ischemia-reperfusion, i.e., « High Mobility Group Box 1 » (HMGB1). First, we determined the optimal ventilatory settings in order to preserve lung integrity while harnessing the full protective potential of the TLV procedure. Thus, the host laboratory elaborated a new « lung conservative liquid ventilation » strategy through the incomplete filling of lungs with perfluorocarbons. Second, we evaluated the early cell death and subsequent activation of innate immune pathways in animals treated by hypothermic TLV, in a rabbit model of ventricular fibrillation. Our results showed that despite a lack of effect on HMGB1 release, TLV was able to transiently mitigate the inflammatory response triggered by cardiac arrest. It suggested a predominant role for the acute humoral response in the propagation of neuronal damage during the post-cardiac arrest syndrome. Third, in order to precise the importance of HMGB1 in these post-resuscitative lesions, we also examined the neuroprotective effect of its pharmacological inhibition through glycyrrhizin administration in the same rabbit model. Thus, we showed that HMGB1 blockade was associated with improvement of the neurological recovery and reduction of hemodynamic failure caused by cardiac arrest. These effects seemed to partly rely on a rather specific inhibition of lymphocytes activation and mobilization. The inflammatory syndrome following cardiac arrest may therefore involve selective immune pathways that contribute to the patients’ neurological outcome.
L'arrêt cardiaque extrahospitalier constitue un enjeu majeur de santé publique dans les pays industrialisés. Près de 40 000 cas sont par exemple dénombrés chaque année en France. Malgré l’amélioration des soins pré-hospitaliers et la reprise fréquente d’une activité cardiaque spontanée, la mortalité de ces patients reste considérable. Après la réanimation des patients, le syndrome d’ischémie-reperfusion est en effet à l’origine d’une défaillance multiviscérale associée à des dommages cérébraux sévères. Ces manifestations sont regroupées sous le terme de syndrome post-arrêt cardiaque. Ainsi, moins de 5% des patients survivent plus de 3 mois avec une bonne récupération neurologique après un arrêt cardiaque. Le principal traitement ayant fait la preuve de son efficacité clinique pour limiter le syndrome post-arrêt cardiaque consiste à assurer un contrôle ciblé de la température corporelle entre 33 et 36°C. Néanmoins, des données expérimentales et cliniques indiquent que le délai d’induction du refroidissement après la réanimation conditionne grandement son effet neuroprotecteur. Dans ce contexte, le laboratoire d'accueil étudie une stratégie susceptible d'améliorer la survie et la récupération neurologique au décours de la réanimation grâce à l’induction d’une hypothermie généralisée ultra-rapide (32-34°C). Ils proposent pour cela d’utiliser les poumons comme bio-échangeurs thermiques tout en maintenant des échanges gazeux normaux par une ventilation liquide totale (VLT) avec des perfluorocarbones. Expérimentalement, cette stratégie a démontré de puissants effets cardio-, neuro- et néphroprotecteurs dans divers modèles animaux d’ischémie généralisée. L’objectif de mes travaux de thèse était d’étudier les mécanismes sous-tendant ces effets et conditionnant la fenêtre d’efficacité de l’hypothermie après un arrêt cardiaque. Nous nous sommes plus précisément intéressés aux effets de la VLT sur la composante inflammatoire du syndrome post-arrêt cardiaque, en étudiant un élément initiateur de cette réponse, la « High Mobility Group Box 1 » (HMGB1). Nous avons tout d’abord mené une étude visant à définir les paramètres de VLT offrant le meilleur rapport tolérance/efficacité. Le laboratoire a ainsi mis au point une nouvelle méthode de « lung conservative liquid ventilation » basée sur un remplissage incomplet des poumons avec les perfluorocarbones. Nous avons ensuite évalué l’effet de la VLT sur la mortalité cellulaire précoce et l’activation immunitaire au cours de la phase aiguë du syndrome post-arrêt cardiaque. Nos travaux ont permis de montrer que, malgré l’absence de protection vis-à-vis de la libération de HMGB1 induite par l’arrêt cardiaque, la VLT permettait de moduler de façon transitoire la réponse humorale précoce qui en découle et qui contribuerait à la propagation des lésions tissulaires. Enfin, nous avons évalué le potentiel neuroprotecteur de l’inhibition pharmacologique de HMGB1 après la réanimation par une administration de glycyrrhizine. Ce traitement a également permis une réduction des séquelles neurologiques et de la défaillance hémodynamique induites par l’arrêt cardiaque. Une partie de ces effets protecteurs semblait médiée par une inhibition spécifique de la réponse lymphocytaire. Le syndrome inflammatoire consécutif à l’arrêt cardiaque apparait donc complexe et semble mettre en jeu des voies relativement spécifiques contribuant in fine la détérioration du pronostic neurologique.
Origine : Version validée par le jury (STAR)