Herpes Simplex Virus type 1 : a potential target for the prevention of Alzheimer's disease?
Virus Herpès Simplex de type 1 : une cible potentielle pour la prévention de la maladie d’Alzheimer ?
Résumé
Despite many advances in the understanding of the mechanisms involved in Alzheimer's disease (AD), its precise etiology remains unknown. However, an increasing number of articles suggest that an involvement of the Herpes Simplex virus type 1 (HSV-1) could explain both the topographic and temporal sequences as well as the type of damage found in AD. Indeed, HSV-1 is a neurotropic virus found in the brains of elderly people and it has a particular tropism for the areas involved in AD. It is also able to spread from cell to cell. During life, HSV-1 remains latent in the body and is able to reactivate periodically. With advancing age, the decline of the immune system could allow more frequent and/or intense reactivations of the virus, potentially explaining the late and progressive onset of AD. In addition, the main pathological markers of AD (amyloid and tau pathologies, neuroinflammation) can be induced in vitro and in animal models by inoculation of the HSV-1 virus and the accumulation of the aβ peptide could be due to its involvement in antimicrobial defense. In this thesis, in order to test this hypothesis, we first evaluated the association between anti-HSV serologies and different markers of AD according to the presence of the APOE4 allele, a genetic risk factor for MA which may modulate the effect of the virus on the brain. Indeed, the presence of susceptibility factors, genetic or not, would explain why, despite a seroprevalence of approximately 80%, some infected subjects remain "healthy carriers" while others develop the disease. In the Trois Cités Bordeaux and the AMI (Aging Multidisciplinary Investigation) cohorts, we demonstrated that, among the APOE4 carriers, the infected subjects had 2 times the risk of developing AD than the non-infected and three times if they had a high level of anti-HSV IgG (possible reflection of more frequent viral reactivations over time); conversely, no association was found in APOE4 non-carriers. Infected subjects also had more alterations of the white matter microstructure in the parahippocampal cingulum and fornix than uninfected subjects, and if they had an elevated IgG levels, they also presented lower hippocampal volumes. Paradoxically, in the MAPT trial (Multidomain Alzheimer Preventive Trial), we demonstrated that, among APOE4 carriers, infected subjects (and particularly those with high IgG levels) had significantly less amyloid deposits than uninfected individuals while no association was found in APOE4 non carriers. This result, although going in the opposite direction to that expected, could potentially be explained by a selection bias of the subjects included in the trial. Then, using medico-administrative data from 68,291 elderly subjects monitored between 2009 and 2017, we demonstrated that taking at least one systemic anti-herpetic drug was associated with a 15% decrease in the risk of developing AD. Despite a low percentage of participants with regular intake during follow-up, this association could potentially reflect a protective effect of the treatment, in particular considering the possibility of more regular treatment during the period of life before inclusion. Overall, while our results seem in favor of the involvement of HSV-1 in AD, many questions still remain to confirm this hypothesis and its potential in terms of prevention.
Malgré de nombreuses avancées concernant la compréhension des mécanismes impliqués dans la maladie d’Alzheimer (MA), son étiologie précise reste inconnue aujourd’hui. Cependant, un nombre croissant d’articles suggèrent que l’implication du virus Herpès Simplex de type 1 (HSV-1) pourrait expliquer à la fois les séquences topographique et temporelle ainsi que le type d’atteintes retrouvées dans la MA. En effet, HSV-1 est un virus neurotrope retrouvé dans le cerveau de personnes âgées et présentant un tropisme particulier pour les zones impliquées dans la MA. Il est également capable de se propager de cellules en cellules. Durant la vie, HSV-1 reste à l’état latent dans le corps et est capable de se réactiver périodiquement. Avec l’avancée en âge, le déclin du système immunitaire pourrait permettre la survenue de réactivations plus fréquentes et/ou plus intenses du virus, expliquant ainsi potentiellement la survenue tardive et progressive de la MA. De plus, les principaux marqueurs anatomopathologiques de la MA (lésions amyloïde, tau, neuroinflammation) peuvent être induits in vitro et chez l’animal par l’inoculation du virus HSV-1 et l’accumulation du peptide aβ pourrait être due à son implication dans la défense antimicrobienne. Dans cette thèse, afin de tester cette hypothèse, nous avons dans un premier temps évalué l’association entre les données de sérologies anti-HSV et différents marqueurs de la MA en fonction de la présence de l’allèle APOE4, facteur de risque génétique de MA semblant moduler l’effet du virus sur le cerveau. En effet, la présence de facteurs de susceptibilité, notamment génétiques, permettrait d’expliquer pourquoi, malgré une séroprévalence d’approximativement 80%, certains sujets infectés restent « porteurs sains » tandis que d’autres développent la maladie. Dans les cohortes Trois Cités Bordeaux et AMI (Aging Multidisciplinary Investigation), nous avons ainsi mis en évidence que, parmi les sujets porteurs de l’allèle APOE4, les sujets infectés avaient 2 fois plus de risque de développer une MA par rapport aux non-infectés et 3 fois plus s’ils présentaient un taux d’IgG anti-HSV élevé (reflet possible de réactivations virales plus fréquentes au cours du temps) ; à l’inverse, aucune association n’était retrouvée chez les non-porteurs d’APOE4. Les sujets infectés avaient également plus d’altérations de la microstructure de la substance blanche au niveau du cingulum et du fornix para-hippocampiques que les sujets non infectés et, pour ceux ayant un taux d’IgG élevé, ils présentaient également un volume hippocampique plus faible. Paradoxalement, au sein de l’essai MAPT (Multidomain Alzheimer Preventive Trial), nous avons mis en évidence que, parmi les porteurs de l’allèle APOE4, les sujets infectés (et particulièrement ceux ayant un taux élevé d’IgG) avaient significativement moins de dépôts amyloïdes que les non-infectés tandis qu’aucune association n’était retrouvée chez les sujets non-porteurs d’APOE4. Ce résultat, bien qu’allant dans le sens inverse de celui attendu, pourrait potentiellement être expliqué par un biais de sélection des sujets inclus dans l’essai. Enfin, grâce aux données de 68 291 sujets âgés issus de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires suivis entre 2009 et 2017, nous avons mis en évidence que la prise d’au moins un anti-herpétique à action systémique était associée à une diminution de 15% du risque de développer une MA. Malgré un nombre faible de participants avec une prise régulière durant le suivi, cette association pourrait refléter un effet protecteur du traitement, en particulier si l’on considère la possibilité d’un traitement plus régulier durant la période de vie précédant l’inclusion. Au total, si nos résultats semblent en faveur de l’implication du virus HSV-1 dans la MA, de nombreuses questions restent encore en suspens pour confirmer cette hypothèse et son potentiel en termes de prévention.
Origine : Version validée par le jury (STAR)