Comprendre le rôle des complexes de modification de l’ARNt ADAT3/ADAT2 & WDR4/METTL1 pendant le développement du cortex cérébral
Understanding the role of the tRNA modifiers ADAT3-ADAT2 and WDR4-METTL1 in the development of the cerebral cortex
Résumé
Mutations in genes encoding these tRNA modifying enzymes have recently been linked to neurodevelopmental diseases, such as intellectual disability or epilepsy. However, the functional mechanisms by which they lead to such diseases are still poorly understood. During my thesis, I studied two tRNA modifying heterodimers with variants associated with these types of diseases: ADAT2/3, which modifies adenosine to inosine at position 34 (I34), and METTL1/WDR4 which catalyzes the formation of N (7) -methylguanosine at position 46 (m7G46). My thesis work identifies these two complexes as regulators of key processes for the development of the cerebral cortex, such as radial migration and neurogenesis, in mice and humans. In addition, I have identified new variants in ADAT3, WDR4 and METTL1 and I have shown how these mutations can lead to neurodevelopmental disorders.
Des mutations dans des gènes codants pour ces enzymes de modification des ARNts ont été récemment associées à des maladies neurodéveloppementales, telles que la déficience intellectuelle ou l’épilepsie. Cependant, les mécanismes fonctionnels par lesquels ils conduisent à ce type de maladies demeurent encore méconnus. Au cours de ma thèse, j’ai étudié deux hétérodimères modificateurs des ARNts avec des variants associes a ces maladies : ADAT2/3, qui modifie l’adénosine en inosine à la position 34 (I34), et METTL1/WDR4 qui catalyse la formation de N(7)-methylguanosine à la position 46 (m7G46). Mon travail de thèse identifie ces deux complexes comme régulateurs des processus clés pour le développement du cortex cérébral, teles que la migration radiale et la neurogenèse, chez la souris et l’humain. En plus, j’ai identifié des nouveles variants dans ADAT3, WDR4 et METTL1 et j’ai montré comment ces mutations peuvent conduire à des troubles neurodéveloppementaux.
Origine : Version validée par le jury (STAR)