Genomic profiles and prognostic impact in myeloproliferative syndromes
Profils génomiques et impact pronostique dans les syndromes myéloprolifératifs
Résumé
Myeloproliferative neoplasms are clonal disorders that include polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis. They harbored somatic driver mutations in JAK2, CALRand MPL genes which are found in more than 90% of patients. Driver mutations lead to a constitutive activation of the JAK2-STAT5 pathway causing a cell proliferation. With the rise of next generation sequencing, additional mutations could be detected. Additional mutations are involved in the initiation and in the progression of myeloproliferative neoplasms. Furthermore, several additional mutations have a prognostic role. The aim of this work was to investigate the prognostic impact of additional mutations in myeloproliferative neoplasms and to characterize the mutational evolution in these pathologies using a sequential evaluation of the mutational landscape. We studied five cohorts of patients for a total of 813 patients with myeloproliferative neoplasms and 948 next generation sequencing analyzed. We found a prognostic impact of additional mutations in essential thrombocythemia. However, no prognostic impact was found when we specifically studied a cohort of patients with CALR mutations, suggesting a different role of additional mutations according to the type of driver mutation. The sequential molecular analysis showed few newly acquired mutations during chronic phase. Indeed, most of the newly detected mutations at the follow-up were already present at at diagnosis with a low allele burden. We identified CALR allele burden monitoring as a prognostic marker in essential thrombocythemia. Finally, we studied leukemic transformations of myeloproliferative neoplasms and we identified three molecular profiles associated with distinct time to transformation. This work contributes to the characterization of the molecular landscape of myeloproliferative neoplasms. The prognosis of additional mutations could differ according to the driver mutation, the type of mutation or the allele burden. Further studies may precise these points to facilitate their use in clinical practice.
Les syndromes myéloprolifératifs non leucémie myéloïde chronique sont des hémopathies myéloïdes et regroupent principalement la polyglobulie de Vaquez, la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose primitive. Ces pathologies sont associées à des mutations somatiques dites promotrices des gènes JAK2, CALR et MPL qui sont retrouvées chez plus de 90% des patients et qui entraînent une activation constitutive de la voie de signalisation JAK2-STAT5 à l’origine de la prolifération cellulaire observée. Avec le développement du séquençage de nouvelle génération, d’autres mutations somatiques dites additionnelles peuvent être détectées et participent à l’initiation et à la progression de ces pathologies. Certaines mutations additionnelles ont également un intérêt dans l’évaluation pronostique des patients. Ce travail avait pour objectif d’étudier l’impact pronostique des mutations additionnelles dans les syndromes myéloprolifératifs et de caractériser l’évolution mutationnelle dans ces pathologies à l’aide d’une évaluation séquentielle du profil mutationnel. Nous avons étudié 5 cohortes de patients soit un total de 813 patients avec un syndrome myéloprolifératif et 948 séquençages nouvelle génération analysés. Nous avons confirmé l’impact pronostique des mutations additionnelles dans la thrombocytémie essentielle. Toutefois, aucun impact pronostique n’était retrouvé lorsque nous avons spécifiquement étudié une série de patients avec mutations de CALR, ce qui suggère un impact pronostique des mutations additionnelles différent selon la mutation promotrice.L’étude séquentielle du profil moléculaire a montré que peu de mutations étaient nouvellement acquises lors du suivi en phase chronique. En effet les mutations nouvellement détectées étaient pour la plupart déjà présentes dès le diagnostic à une faible charge allélique. Par l’étude moléculaire séquentielle, nous avons montré l’intérêt pronostique du suivi de la charge allélique des mutations de CALR. Enfin, en étudiant les transformations leucémiques des syndromes myéloprolifératifs, nous avons identifié trois profils moléculaires associés à des délais de transformation différents. Ce travail de thèse contribue à la caractérisation du profil moléculaire des syndromes myéloprolifératifs. Le pronostic des mutations additionnelles pourrait différer selon la mutation promotrice, le type de mutation ou la charge allélique, ce qui devra être précisé dans de futurs études pour faciliter leur utilisation en pratique clinique.
Origine : Version validée par le jury (STAR)