Role of the endocannabinoid system in exercise motivation
Rôle du système endocannabinoïde dans la motivation pour l'exercice
Résumé
Sedentariness is a major public health issue. It is mainly explained by a lack of exercise motivation, resulting in an energy imbalance in favor of food intake. However, the neurobiological bases of exercise motivation remain poorly described. Previous works in the laboratory have demonstrated the role of the endocannabinoid system (ECS) in the control of running performances in mice. This role is exerted by type-1 cannabinoid receptors (CB1) located on GABAergic terminals in the ventral tegmental area (VTA). This brain region has been shown to play a key role in reward processes. Because the evaluation of running performances does not distinguish between running motivation and pleasure, we aimed at studying the role of CB1 receptors in the regulation of exercise motivation in mice. Using operant conditioning protocols (which allow to specifically study motivation in animals), this work characterized (i) the subpopulation(s) of receptors participating in this regulation, (ii) their potential involvement in the choice between exercise and palatable food, and (iii) the consequences of a selective stimulation of these receptors on exercise motivation. This work combined genetic (mouse mutants for CB1 receptors) and pharmacological (CB1 receptor agonists and antagonists) approaches.The first set of experiments aimed at developing an operant conditioning protocol that allow to distinguish exercise motivation from exercise pleasure, the former but not the latter being positively linked to the activity of VTA dopaminergic neurons. Our results showed that CB1 receptors control exercise motivation through an action in the VTA. Moreover, we demonstrated that CB1 receptors located on GABAergic neurons (GABA-CB1) are necessary and sufficient for the tonic control of exercise motivation. Conversely, exercise pleasure, as assessed by running performance, proved independent from this receptor population. Because previous studies demonstrated the key role exerted by CB1 receptors in motivation for other (than exercise) rewards, we questioned the specificity of the control of running motivation exerted by GABA-CB1 receptors. Indeed, after having confirmed the involvement of the ECS in palatable food motivation, we provided evidence against a role for GABA-CB1 receptors in feeding motivation, hence indicating their reward-specific control.The second set of experiments aimed at evaluating the involvement of CB1 receptors in the choice between exercise and palatable food when both rewards were made concurrent. Indeed, humans and animals are permanently confronted with reward choices, these being dictated by their respective motivation for these alternatives. To this aim, we developed an operant conditioning protocol allowing the study of the animal preference between exercise and palatable food presented simultaneously but being mutually exclusive. By this means, we demonstrated the crucial importance of CB1 receptors in this choice. Moreover, we showed that the lack of GABA-CB1 receptors decreased the mouse preference for exercise in favor of palatable food. This work thus identifies a potential neurobiological mechanism underlying sedentariness.The third set of experiments aimed at evaluating the possibility to stimulate exercise motivation. The tonic control exerted by GABA-CB1 receptors on exercise raises the question of the impact of their stimulation. Indeed, stimulation of CB1 receptors by direct and indirect agonists proved inefficient in altering running motivation.In conclusion, besides providing a paradigm allowing to study exercise motivation in mice, this work provides direct evidence for a specific role of CB1 receptors located on GABAergic neurons on motivation for exercise.
La sédentarité est un problème majeur de santé publique qui s’explique principalement par un déséquilibre de la balance énergétique. Il résulte (i) d'une prise alimentaire abondante et (ii) d'une absence de motivation pour l’exercice. Malheureusement, les bases neurobiologiques de la motivation pour l’exercice sont encore méconnues. Des travaux du laboratoire avaient montré l’implication du système endocannabinoïde (SEC) dans le contrôle des performances de course chez la souris. Ce contrôle s'effectue via les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) localisés sur les terminaisons GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV), cette région cérébrale jouant un rôle clef dans les processus de motivation pour les récompenses. Cependant, les performances de course ne permettent pas de distinguer la motivation pour l’exercice du plaisir de courir. L’objectif de ce travail était d’étudier l’implication des récepteurs CB1 dans la régulation spécifique de la motivation pour l’exercice chez la souris (i) en caractérisant la(les) population(s) de récepteurs participant à celle-ci, puis (ii) en évaluant leur implication dans le choix entre l’exercice et la nourriture palatable, et enfin (iii) en mesurant l’effet de leur stimulation sur la motivation pour l’exercice. Cette étude repose sur l’utilisation du conditionnement opérant (unique moyen d’étude de la motivation chez l’animal) associé à des approches génétiques (mutants des récepteurs CB1) et pharmacologiques (agonistes et antagonistes de ces récepteurs).La première partie de ce travail a permis de développer un protocole de conditionnement opérant permettant de distinguer (i) la motivation pour l’exercice, celle-ci étant corrélée à l’activité des neurones dopaminergiques de l’ATV, (ii) du plaisir de courir. Cette étude a montré que les récepteurs CB1 qui contrôlent la motivation pour l’exercice sont localisées dans l’ATV. Nous avons ensuite démontré le rôle tonique nécessaire et suffisant des récepteurs CB1 des neurones GABAergiques (GABA-CB1) dans la motivation pour l’exercice, mais pas dans le plaisir de courir. Les résultats obtenus ont soulevé la question de la spécificité du contrôle de la motivation pour la course de ces récepteurs. Nous avons alors confirmé l’implication du SEC dans la motivation pour la nourriture palatable avant de montrer que les récepteurs GABA-CB1 n’étaient pas impliqués dans celle-ci.La deuxième partie visait à étudier l’implication du récepteur CB1 dans le choix entre l’exercice et la nourriture palatable lorsque ces deux récompenses sont mises en concurrence. En effet, humains et animaux sont confrontés quotidiennement à plusieurs récompenses simultanées, leur choix étant basé sur leurs motivations respectives pour chacune d'elles. Dans ce but, nous avons développé un protocole de choix en conditionnement opérant permettant d’étudier la préférence de l’animal entre ces deux récompenses. Ainsi, après avoir démontré l’importance du SEC dans le choix entre ces deux récompenses, nous avons montré que la délétion des récepteurs GABA-CB1 a diminué la préférence pour l’exercice au profit de la nourriture palatable. Cette étude identifie donc un potentiel mécanisme neurobiologique participant à la sédentarité.La troisième partie de ce travail avait pour but d’évaluer la possibilité de moduler la motivation pour l’exercice via le SEC. En effet, le contrôle tonique exercé par les récepteurs GABA-CB1 sur la motivation pour courir soulevait la question de l’impact d’une stimulation de ces récepteurs sur cette motivation. Les résultats ont indiqué que la stimulation des récepteurs CB1 par des agonistes directs et indirects de ces récepteurs n’était pas en mesure d'augmenter la motivation pour l’exercice.En conclusion, ce travail démontre le rôle majeur des récepteurs CB1 des neurones GABAergiques dans la motivation pour l'exercice physique.
Origine : Version validée par le jury (STAR)