Early-life factors and epigenetic precursors of childhood leukemia
Facteurs précoces et mécanismes épigénétiques de la leucémie chez l'enfant
Résumé
Childhood cancer (CC) is the leading cause of disease-related mortality in children, with childhood leukemia (CL) being the predominant type. CC is rare, and its risk factors and molecular precursors are poorly understood and may originate in utero. Fetal life represents a sensitive period during which epigenetic regulation constitutes heritable mechanisms driving embryogenesis. We hypothesize that epigenetic (DNA methylation) deregulation in utero underlies biological pathways linking early-life factors to CL. We focus on birthweight, as a collective proxy for early-life exposure and one of the earliest phenotypes predisposing to CL, as well as its closely related intrinsic factors, gestational age and child sex. We first performed epigenome-wide analysis with optimized biostatistics methodology in large population-based cohorts and found profound associations between each of the three factors and cord blood DNA methylome. Second, we investigated, in a subset of cohorts enriched in CL cases, whether the identified birthweight biomarkers significantly associate with cancer risk and are affected by gestational age and child sex. Third, we tested the proportion by which DNA methylation mediates the effect between birthweight and CL. These steps constitute a proposed ‘three-way modelling’ aiming to identify molecular mechanisms linking early-life exposure to CC risk. This work identified epigenetics markers of early-life factors based on some of the largest studies to date, yielding insights into epigenetic deregulation in utero that could be at the origin of CL. The described framework could be useful for other exposure-outcome studies investigating underlying molecular mechanisms
Le cancer infantile (CI) est la première cause de décès par maladie chez l’enfant, la leucémie (LI) étant le type le plus fréquent. Il s’agit d’une maladie rare dont l’étiologie est peu connue. L’oncogenèse pourrait débuter in utero, une période sensible où l’embryogenèse est contrôlée par des régulations épigénétiques héréditaires. Nous avons émis l’hypothèse que des dérégulations épigénétiques (méthylation de l’ADN) in utero constituent des mécanismes biologiques sous-jacents associant les facteurs précoces à la LI. Nous nous sommes focalisés sur trois facteurs intrinsèques étroitement liés : le poids à la naissance (l’un des phénotypes les plus précoces prédisposant à la LI), l’âge gestationnel et le sexe de l’enfant. Nous avons conduit des analyses épigénomiques en utilisant des méthodes biostatistiques optimisées dans des cohortes de naissance et avons trouvé de profondes associations entre le méthylome du sang de cordon et chacun des trois facteurs précoces. Nous avons ensuite étudié si les marqueurs identifiés sont liés significativement à un risque de CI. Enfin, nous avons recherché la proportion du méthylome agissant comme médiateur entre le poids à la naissance et la leucémie. Ces trois étapes constituent une modélisation triangulaire qui vise à identifier des mécanismes moléculaires liant une exposition précoce au cancer. Ce travail a permis d’identifier des marqueurs épigénétiques de facteurs précoces et de mieux comprendre les dérégulations épigénétiques in utero qui pourraient être à l’origine de la LI. Cette approche triangulaire pourra être utilisée pour d’autres études s’intéressant aux effets d’une exposition et aux mécanismes moléculaires sous-jacents
Origine : Version validée par le jury (STAR)