Preparation of new fluorinated analogs of GABA and development of new inhibitors of antiapoptotic proteins with anticancer activity
Préparation de nouveaux analogues de GABA fluorés et développement de nouveaux inhibiteurs de protéines antiapoptotiques à visée anticancéreuse
Résumé
The thesis is divided into two parts : Fluorine Chemistry and Medicinal Chemistry. The first part devoted to the synthesis of nitrogen heterocycles bearing a fluorinated side chain contains three chapters: in the first one we recall the importance of nitrogen heterocycles as well as fluorine chemistry in medicinal chemistry. In the second chapter, we describe the synthesis of new γ-lactams bearing gemdifluorinated side chains as well as the tests carried out to obtain GABA analogs. The third chapter is devoted to the synthesis from a fluorinated propargyl intermediate of three series of new nitrones bearing a fluorinated chain. In the second part dedicated to the search for novel molecules with anti-tumor activity, our objective was to reinduce apoptosis in cancer cells based on the revised structure of MIM1, a known inhibitor of the anti-apoptotic protein Mcl-1. Based on a molecular modeling study, we designed and prepared 38 original analogues that were tested on IGROV1 cells. Some of these compounds induce promising apoptotic activity in cancer cells. A study of structureactivity relationships and molecular modeling work were performed and allowed us to rationalize the results obtained.
Cette thèse est divisée en deux parties : chimie du Fluor et chimie médicinale. La première partie consacrée à la synthèse d’hétérocycles azotés portant une chaîne latérale fluorée contient trois chapitres : dans le premier on rappelle l’importance des hétérocycles azotés ainsi que de la chimie du fluor en chimie médicinale. Dans le second chapitre, nous décrivons la synthèse de nouveaux γ-lactames portant des chaînes latérales gem-difluorées ainsi que les essais réalisés pour obtenir des analogues de GABA. Le troisième chapitre est consacré à la synthèse à partir d’un intermédiaire propargylique fluoré, de trois séries de nouvelles nitrones portant une chaîne fluorée. Dans la seconde partie dédiée à la recherche de nouvelles molécules à activité antitumorale, notre objectif était de réinduire l’apoptose au sein de cellules cancéreuses en se basant sur la structure révisée de MIM1, un inhibiteur connu de la protéine antiapoptotique Mcl-1. A partir d’une étude de modélisation moléculaire, nous avons designé, puis préparé 38 analogues originaux qui ont été testés sur les cellules IGROV1. Certains de ces composés induisent une activité apoptotique de cellules cancéreuses prometteuse. Une étude des relations structure-activité et un travail de modélisation moléculaire ont été réalisés et nous ont permis de rationaliser les résultats obtenus.
Origine : Version validée par le jury (STAR)