Intratumoral heterogeneity and populations dynamics in hepatocellular carcinoma : impact of Ras/MAPK Erk signaling intensity
Hététogénéité intratumorale et dynamique des populations du carcinome hépatocellulaire : impact de l’intensité de la signalisation Ras/MAPK Erk
Résumé
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the main primary liver cancer. Its prognosis is poor, notably due to limited therapeutic options for the advanced stages of the disease. Genome-wide analyses of human tumor samples identified the common oncogenic drivers and allowed the molecular classification of HCC. They also highlighted a complex genetic landscape of HCC, that results in extensive inter-tumor heterogeneity. My thesis project was focused on another aspect of tumor heterogeneity: the study of oncogenic cooperation and functional intra-tumor heterogeneity led me to discover quantitative subclonal differences in the growing tumors. This quantitative heterogeneity originates from the variations of an oncogenic signal intensity that modulates the interactions of cancer cells with their microenvironment.To study population dynamics and intercellular interactions during tumor growth and dissemination, we have developed a murine model of hepatocellular carcinoma that combines intrahepatic injection of cells and lineage tracing. Orthotopic allografts of fluorescently labeled cells generate hepatic tumors, whose growth was analyzed, notably in terms of clonal composition, invasion and metastasis. My results revealed a novel aspect of clonal competition in a growing tumor, namely a selective advantage afforded to tumor cells by an optimal intensity of activation of a major signal transduction pathway: the MAPK pathway. I showed that the optimal activation intensity, compatible with the tumor growth, is defined both by the intrinsic, cell-autonomous mechanisms and by the interactions with the microenvironment. In-depth analysis of the stromal component, which differs between the primary and the metastatic tumor locations, allowed me to identify stromal cell types that appear to modulate the selection and to propose a model of molecular interactions involved in this process.
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le principal cancer primitif du foie, il présente un pronostic vital sombre, notamment du fait du peu d’options thérapeutiques disponibles pour les stades avancés. L’analyse génomique des tumeurs a permis sa classification moléculaire en identifiant les principaux oncogènes et suppresseurs de tumeurs impliqués dans son développement. Ces études ont également défini la diversité des bases génétiques du CHC, et donc une importante hétérogénéité inter-tumorale. Mon travail de thèse aborde la question de l'hétérogénéité tumorale sous un angle différent : en me concentrant sur l’étude de la coopération oncogénique et de l’hétérogénéité intra-tumorale fonctionnelle, j'ai mis en évidence une hétérogénéité quantitative, qui a pour origine des variations de l'intensité du signal oncogénique, ce qui influence les interactions de la cellule cancéreuse avec son micro-environnement.Pour étudier la dynamique des populations cellulaires au cours de la croissance tumorale, nous avons développé un modèle murin de CHC qui combine des injections intra-hépatiques et un suivi du lignage cellulaire. Les allogreffes orthotopiques de cellules marquées génèrent des tumeurs hépatiques dont la croissance est analysée notamment en termes de composition clonale et d’invasion métastatique. Le résultat principal de cette étude est la mise en évidence d’un avantage sélectif octroyé par un niveau d’activation optimal d’une voie de signalisation majeure : la voie des MAPK Erk. L'intensité optimale de cette signalisation est définie aussi bien par des mécanismes intrinsèques de la réponse cellulaire (cell-autonomous) que par des interactions avec le microenvironnement. L'analyse approfondie du stroma tumoral, qui est différent pour la tumeur primaire et les sites métastatiques, m'a permis d'identifier les cellules stromales qui seraient les médiateurs de la sélection clonale et de proposer les bases moléculaires de mécanismes qui en seraient responsables.
Origine : Version validée par le jury (STAR)