EVT-701 : targeting electron transport chain complex I as therapeutic approach in cancer
EVT-701 : inhibition du complexe i de la chaine respiratoire comme strategie therapeutique en cancer
Abstract
Targeting energetic metabolism has emerged in the recent years as an attractive and promising anti-cancer therapy. Cancer cells show metabolic features that distinguish them from normal cells, going beyond the initially described Warburg effect. Reliance on oxidative phosphorylation (OxPhos) has been identified as a vulnerability of many cancer types. Functional electron transport chain (ETC) is essential for mitochondrial ATP production, as well as for supporting cell proliferation by maintaining appropriate levels of metabolic intermediates essential for nucleotide biosynthesis. Cells from different cancer types overexpress OxPhos and mitochondria genes, displaying enhanced vulnerability to the inhibition of mitochondrial respiration. Furthermore, some molecular alterations such as LKB1 deficiency also render cancer cells susceptible to ETC inhibition. Interestingly, chemotherapy has also been reported to increase OxPhos metabolism in many cancer types including acute myeloid leukemia (AML), paving the way for a novel therapeutic opportunity to eradicate chemoresistance and prevent patient relapse. Overall, this enhanced OxPhos dependence strengths the need for new selective and safe therapeutic agents. This thesis introduces a novel ETC I inhibitor, EVT-701, that is selective and safer than other drug candidates in this target class. It shows anti-cancer activity in several solid cancer tumor models as single agent. Furthermore, we assessed the anti-leukemic effects of EVT-701 in an AML model of resistance to chemotherapy and we discovered a new regulatory role of ETC I on immune checkpoints PD-L1 and CD39 in leukemic cells. In summary, my PhD work highlights the role of ETC I in cancer, the interest to target it, as well as it identifies an immunomodulatory role for ETC I in AML.
Cibler le métabolisme énergétique a récemment été identifié comme une approche thérapeutique prometteuse pour lutter contre le cancer. Les cellules cancéreuses ont des caractéristiques métaboliques particulières qui les rendent différentes des cellules "normales". Le métabolisme oxydatif mitochondrial (OxPhos) a été proposé comme une vulnérabilité métabolique et un des mécanismes de résistance thérapeutique impliquée dans la rechute pour plusieurs types de tumeurs. Le fonctionnement de la chaine respiratoire mitochondriale a pour finalité la production de l'ATP mitochondrial, source d'énergie pour les cellules. Elle a également pour but de soutenir la prolifération cellulaire grâce au maintien des niveaux des intermédiaires métaboliques essentiels pour la biosynthèse nucléotidique. Différents types de cancer du sous-type OxPhos montrent une surexpression des gènes du métabolisme mitochondrial. Ces cancers OxPhos sont ainsi plus vulnérables au ciblage thérapeutique de la respiration mitochondriale. De plus, les cellules cancéreuses peuvent augmenter leur métabolisme oxydatif en réponse à la chimiothérapie, comme démontré pour les leucémies aigües myéloïdes (LAM). Ceci ouvre une opportunité unique pour lutter contre la chimiorésistance et les rechutes. Il existe ainsi un besoin évident de développer des agents thérapeutiques sûrs et sélectifs pour cibler la dépendance à l'OxPhos des cellules cancéreuses. Ces travaux doctoraux présentent l'EVT-701, un nouvel inhibiteur du complexe I de la chaine respiratoire (ETC I) et ses effets anti-cancéreux et notamment anti-leucémiques. Ce composé est sélectif, toléré et démontre une activité significative dans plusieurs modèles de tumeurs solides. Nous avons aussi évalué l'effet de l'EVT-701 dans un contexte de chimiorésistance et caractérisé son effet immuno-modulateur dans un modèle murin de LAM. Ainsi, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de l'ETC I dans la régulation de l'expression des immune checkpoints molécules PD-L1 et CD39 dans des cellules de LAM. Enfin, ces travaux confirment le rôle de l'ETC I dans le cancer, renforcent l'intérêt thérapeutique de moduler son activité et montrent son rôle dans l'immuno-modulation, jusqu'alors méconnu pour les LAM.
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