Cellular and molecular mechanisms involved in the adaptation of endothelial cells to temperature
Mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'adaptation des cellules endothéliales à la température
Résumé
One of the crucial functions of the vascular system is the regulation of heat distribution throughout the body through vasodilation (heat dissipation) and vasoconstriction (heat preservation). Therefore, blood temperature is not uniform throughout the blood stream. It is also increased with fever or when local thermogenesis accompanies an inflammatory response. Thus, either in physiological condition or in pathological condition, blood temperature can vary by several degrees. Endothelial cells, constantly subjected to blood flow and located at the interface between the vessel wall and the blood, are among the first cells to sense these changes in temperature. However, no study has yet investigated the adaptation mechanisms developed by endothelial cells in response to moderate hyperthermia. The purpose of my work was to determine the impact of an increase in temperature (40°C versus 37°C) on endothelial function, by identifying and studying the different signaling pathways involved within vascular primary endothelial cells (HCAECs). First, we showed that under moderate hyperthermia, endothelial cells trigger the activation of two cytosolic signaling pathways (HSF1 and mTORC1) and one specific-endoplasmic-reticulum signaling pathway (UPR). These different pathways lead to the modulation of the expression of many genes. These gene variations were observed under static conditions and are amplified under flow conditions. Secondly, we demonstrated that other endothelial functions, such as permeability maintenance, could be altered by temperature. Finally, we tried to show that the increase in temperature could be related to the variation of shear stress and to the acquisition of biological properties by the endothelium. Altogether, this work demonstrates that the biology of the endothelium is deeply impacted by an increased temperature that could be observed during febrile and/or inflammatory episodes, opening the door to new perspectives on the role of temperature in vascular pathologies.
Une des fonctions majeures du système vasculaire est la régulation de la distribution de chaleur à travers l’organisme grâce aux mécanismes de vasodilatation (dissipation de chaleur) et de vasoconstriction (préservation de la chaleur). Par conséquent, la température du sang n’est pas uniforme en tout point de la circulation sanguine. Elle peut aussi augmenter lorsque la fièvre est déclenchée à l’échelle de l’organisme ou lorsqu’une thermogenèse locale accompagne une réponse inflammatoire. Ainsi, que ce soit en condition physiologique ou pathologique, la température du sang peut varier de plusieurs degrés. Les cellules endothéliales, constamment soumises au flux sanguin et situées à l’interface entre la paroi vasculaire et le sang, font partie des premières cellules à percevoir ces variations de température. Néanmoins, aucune étude ne s’est encore intéressée aux mécanismes d’adaptation mis en place par ces cellules en réponse à une hyperthermie modérée. L’objectif de mon travail de thèse a été de déterminer l’impact d’une augmentation de température (40°C versus 37°C) sur la fonction endothéliale, en identifiant et en étudiant les différentes voies de signalisation mises en jeu au sein de cellules endothéliales primaires vasculaires (HCAEC). Dans un premier temps, nous avons montré qu’en cas d’hyperthermie modérée, les cellules endothéliales entrainent l’activation de deux voies de signalisation cytosoliques (HSF1 et mTORC1) et d’une voie de signalisation spécifique du réticulum endoplasmique (UPR). Ces différentes voies entrainent la modulation de l’expression de nombreux gènes. Ces variations géniques ont été observés en condition de culture statique mais également en condition de culture en flux, où elles sont amplifiées. Dans un second temps, nous avons démontré que d’autres fonctions endothéliales, telles que le maintien de la perméabilité, pouvaient être altérées par la température. Enfin, dans un dernier temps, nous avons tenté de montrer que l’élévation de la température pouvait être en relation avec la variation des forces de cisaillement et l’acquisition de propriétés biologiques par l’endothélium. L’ensemble de ces travaux de thèse a donc permis de mettre en évidence que la biologie de l’endothélium est profondément impactée par une augmentation de la température. Une telle augmentation peut être observée lors d’épisodes fébriles et/ou inflammatoires, ouvrant de nouvelles perspectives sur le rôle de la température dans les pathologies vasculaires.
Domaines
Biologie moléculaire
Origine : Version validée par le jury (STAR)