[Vasculopathy and inflammation in sickle cell anemia] : [i) study of the determinants of chronic vasculopathy in sub-Saharan Africa] : [ii) inflammatory dynamics of polynuclear neutrophils under transfusion therapy in a French cohort]
Vasculopathie et inflammation dans la drépanocytose : i) étude des déterminants de la vasculopathie chronique en Afrique sub-saharienne : ii) dynamique inflammatoire des polynucléaires neutrophiles sous thérapeutiques transfusionnelles au sein d’une cohorte française
Résumé
Sickle cell disease is a severe genetic disease of the red blood cell caused by the substitution of glutamic acid by a valine at position 6 in the β-globin chain, resulting in the production of an abnormal hemoglobin (HbS). Its classic form is characterized by chronic anemia, acute vaso-occlusive events, the most characteristic being the painful vaso-occlusive crisis, and extreme susceptibility to infections. In France, it is the genetic disease with the highest incidence. Even though it is very common in sub-Saharan Africa (85% of the newborns with sickle cell disease), its natural history is poorly understood in this part of the world. It is now considered globally as a vascular disease, but the precise mechanisms of this vasculopathy as well as the associated risk factors are not clearly established. Studies carried out on series of patients in the United States have suggested the existence of two sub-phenotypes: the “hemolysis/endothelial dysfunction” sub-phenotype, on the one hand, and the “hyperviscosity/vaso-occlusion” sub-phenotype, on the other, each being associated with a specific group of complications. In the first part of our work, we sought to define the determinants of the sickle cell vasculopathy in sub-Saharan Africa. To this purpose, we carried out a case-control study on 232 homozygous SS adults followed for more than 5 years in Dakar (Senegal) and Bamako (Mali) in two of the five centers of the CADRE cohort, the largest African cohort established since 2011 (Cœur, Artère, DRépanocytose / Heart, Artery, Sickle Cell Disease, NCTO3114137). Patients were characterized according to the presence or absence of the following complications: tricuspid regurgitation velocity (TRV) > 2.5 m/s (associated with pulmonary hypertension), micro/macroalbuminuria, leg ulcer, priapism, osteonecrosis, and retinopathy. In these patients beyond the routine biological examinations, we analyzed the level and cellular distribution of circulating microparticles, the microvascular function (reactive hyperemia index), blood viscosity parameters, as well as the genetic factors known to modulate the disease severity (variants of the BCL11a, HBS1l-myb 37, HBG2, HMOX2 and 1 genes, APO1, G6PD deficiency and -thalassemia determinants). Our results document for the first time all these parameters in a cohort of patients in sub-Saharan Africa. They do not highlight clusters of complications and question the relevance of a dichotomy in two sub-phenotypes of sickle cell disease vascular complications of in that region of the world.In the second part of our work, we aimed at looking for causes to the beneficial inconstancy of the standard treatment for cerebral vasculopathy: blood transfusion. To that purpose, we studied the phenotype of polynuclear neutrophils (PNN), whose participation in the pathogenesis of sickle cell disease was recently demonstrated, in 54 children under a transfusion regimen in France. This study is the first to show that despite transfusions PNNs retain an activated proinflammatory and "aged" phenotype, which was attenuated when children were concomitantly treated with hydroxycarbamide. Our results contribute to the understanding of the vasculopathy progression and the partial efficacy of transfusion exchanges and open new avenues of investigation for optimizing the management of cerebral vasculopathy.
La drépanocytose est une maladie génétique grave du globule rouge, due à la substitution d’un acide glutamique par une valine en position 6 dans la β-globine, résultant en la production d’une hémoglobine anormale (HbS). Elle se caractérise, dans sa forme classique, par une anémie chronique, des phénomènes vaso-occlusifs aigus, le plus caractéristique étant la crise vaso-occlusive douloureuse, et une susceptibilité extrême aux infections. En France, c’est la maladie génétique avec la plus forte incidence. Bien que très fréquente en Afrique subsaharienne (85% des naissances drépanocytaires), son histoire naturelle y est mal connue. Elle est maintenant considérée globalement comme une maladie vasculaire, mais les mécanismes précis de cette vasculopathie ainsi que les facteurs de risque associés ne sont pas clairement établis. Les études réalisées sur les séries patients aux Etats-Unis ont fait proposer l’existence de deux sous-phénotypes : le sous-phénotype «hémolyse/dysfonction endothéliale», d’une part, et le sous-phénotype « hyperviscosité/vaso-occlusion » d’autre part, chacun associé à un groupe spécifique de complications. Dans la première partie de notre travail, nous avons cherché à définir les déterminants de la vasculopathie drépanocytaire en Afrique sub-saharienne. Pour ce faire, nous avons réalisé une étude cas-témoins sur 232 adultes homozygotes SS suivis depuis plus de 5 ans à Dakar (Sénégal) et Bamako (Mali) dans deux des cinq centres de la cohorte CADRE, plus grande cohorte Africaine établie depuis 2011 (Cœur Artère Drépanocytose, NCTO3114137). Les patients étaient caractérisés selon la présence ou l’absence des complications suivantes : vitesse de régurgitation tricuspidienne > 2,5 m/s (associée à une hypertension pulmonaire), micro/macroalbuminurie, ulcère de jambe, priapisme, ostéonécrose, et rétinopathie. Au-delà des examens biologiques de routine, nous avons analysé chez ces patients le taux et la répartition cellulaire des microparticules circulantes, la fonction micro-vasculaire (index d’hyperhémie réactionnelle), les paramètres de viscosité sanguine, ainsi que les facteurs génétiques de modulation connus de la sévérité de la maladie (variants des gènes BCL11a, HBS1l-myb 37, HBG2, HMOX2 et 1, APO1, déficit en G6PD et déterminants a-thalassémiques). Nos résultats qui documentent pour la première fois l’ensemble de ces paramètres dans une cohorte de patients en Afrique sub-saharienne, ne mettent pas en évidence de cluster de complications et questionnent la pertinence d’une dichotomie en deux sous phénotypes des complications vasculaires de la drépanocytose dans cette région du monde. Dans la deuxième partie de notre travail, nous avons voulu rechercher des causes à l’inconstance du bénéfice du traitement de référence de la vasculopathie cérébrale : la transfusion sanguine. Ainsi, nous avons étudié le phénotype des polynucléaires neutrophiles (PNN), dont la participation à la pathogénie de la drépanocytose a été récemment mise en évidence, chez 54 enfants sous régime transfusionnel en France. Cette étude est la première à montrer que les PNN gardent un phénotype activé proinflamatoire et «âgé» en dépit des transfusions, néanmoins atténué quand les enfants étaient également traités par l’hydroxycarbamide. Nos résultats contribuent à la compréhension de la progression de la vasculopathie et de l’efficacité partielle des échanges transfusionnels et ouvrent des voies nouvelles d’investigation pour l’optimisation de la prise en charge de la vasculopathie cérébrale.
Domaines
Biochimie, Biologie Moléculaire
Origine : Version validée par le jury (STAR)