Genotoxicity of antiretroviral prophylaxis given to infants born to mothers infected with the Human Immunodeficiency Virus to prevent its transmission through breastfeeding
Génotoxicité de prophylaxies antirétrovirales administrées à des nourrissons nés de mères infectées par le Virus de l'Immunodéficience Humaine pour prévenir sa transmission par l'allaitement
Résumé
The universalization of antiretroviral (ARV) treatment coupled with increased ARV coverage among HIV-infected pregnant and lactating women is contributing to an emerging population of uninfected children born to HIV-positive mothers, exposed to both maternal HIV and ARVs from conception to early childhood. If the impacts of these exposures on the health of these children is questionable and the subject of many studies, the post-natal ARV prophylaxis given to them as part of the prevention of mother-to-child transmission (PMTCT) of HIV also needs to be rigorously evaluated, as these ARVs continue to be given to uninfected children. In this context, this thesis work consisted of evaluating the acute and long-term genomic toxicity of lopinavir/ritonavir (LPV/r) or lamivudine (3TC) used as infant prophylaxis for one year to prevent MTCT of HIV through breastfeeding in the PROMISE PEP trial conducted in four sub-Saharan African countries (South Africa, Burkina Faso, Uganda and Zambia) between November 2009 and May 2012. While this extended prophylaxis during the entire breastfeeding period has shown its efficacy, with transmission rates at one year of life of 1.4% and 1.5% for LPV/r and 3TC respectively, current World Health Organization guidelines recommend prophylaxis with nevirapine (NVP) or azidothymidine combined with NVP for a maximum of 12 weeks. Our work indicates that both prophylaxis regimens were associated with a significant prevalence of mitochondrial DNA depletion (decrease of mitochondrial copy number greater than or equal to 50% of the initial value) in the first year of life in children who are HIV-exposed uninfected. Our work also demonstrated the presence of deleted mitochondrial DNA in almost all children from the initiation of prophylaxis, thus indicating strong genomic instability. However, we found no association with the growth and neuropsychomotor development of these children at 6 years, at which point the depletion no longer persists and the deletions are irreversible. The shortening of telomere length observed at one year of age showed no association with the two ARVs and had no impact on the health of the children at 6 years. This thesis work contributes to the overall evaluation of the safety of ARV prophylaxis used in children who are HIV-exposed uninfected, but is also of interest to those who are infected and whose first-line treatment includes LPV/r and/or 3TC.
L’universalisation des traitements antirétroviraux (ARV) couplée à l’augmentation de la couverture ARV chez les femmes enceintes et allaitantes infectées par le VIH voit l’émergence d’une population grandissante d’enfants non infectés nés de mères séropositives, exposés à la fois au VIH et aux ARV maternels de la conception à la petite enfance. Si l’impact de ces expositions questionne sur la santé de ces enfants et fait l’objet de maintes études, la prophylaxie ARV postnatale qui leur ait administrée dans le cadre de la prévention de la transmission mère-enfant (TME) du VIH nécessite elle aussi être rigoureusement évaluée, ces ARV restant donnés à des enfants non infectés. Dans ce contexte, ces travaux de thèse ont consisté à évaluer la toxicité génomique aigüe et sur le long terme du lopinavir/ritonavir (LPV/r) ou de la lamivudine (3TC) utilisés en prophylaxie infantile pendant un an pour prévenir la TME du VIH par l’allaitement lors de l’essai PROMISE PEP mené dans quatre pays d’Afrique Sub-saharienne (Afrique du Sud, Burkina Faso, Ouganda et Zambie) entre novembre 2009 et mai 2012. Si cette prophylaxie étendue à toute la période de l’allaitement a montré son efficacité, avec des taux de transmission à un an de 1.4% et 1.5% pour le LPV/r et le 3TC respectivement, les recommandations actuelles de l’Organisation Mondiale de la Santé préconisent cependant une prophylaxie à base de névirapine (NVP) ou d’azidothymidine combinée à la NVP plafonnée à 12 semaines. Nos travaux indiquent que les deux prophylaxies se trouvaient associées à une prévalence importante d’enfants exposés non infectés présentant une déplétion de l’ADN mitochondrial (diminution du nombre de copies supérieure ou égale à 50% de la valeur initiale) au cours de la première année de vie. Ils ont également mis en évidence la présence d’ADN mitochondrial délétés chez la quasi-totalité des enfants dès l’initiation de la prophylaxie, démontrant ainsi une forte instabilité génomique. Toutefois, aucune association avec la croissance et le développement neuro-psychomoteur de ces enfants à 6 ans n’a été mise en évidence, alors que la déplétion ne persistait plus à cet âge-là et que les délétions sont irréversibles. Le raccourcissement de la longueur des télomères observé à un an n’a quant à lui montré aucune association avec les deux ARV et n’a eu aucun impact sur la santé des enfants à 6 ans. Ces travaux de thèse contribuent à l’évaluation globale de l’innocuité de la prophylaxie ARV utilisée chez les enfants exposés non infectés mais sont également d’intérêt pour ceux qui sont infectés et dont le traitement de première intention intègre le LPV/r et/ou le 3TC.
Origine : Version validée par le jury (STAR)