Detection, characterization and comparison of molecular interactions in protein-ligand
Détection, caractérisation et comparaison des interactions protéine - ligand
Résumé
Apprehending the binding mechanism in a protein – ligand complex is a major goal in pharmaceutical industry. The objective of this thesis was to improve the understanding of this mechanism through molecular interactions study. Consequently, a large-scale contact detection protocol was designed to achieve this goal. The first chapters highlight known interaction types observed in the literature and the resulting tools that were developed during this thesis. Using our dataset of intermolecular contacts, a comprehensive analysis underlines the intricacy of describing interaction patterns of halogen atoms in the protein-ligand context. Then, a structural comparison of ligand binding modes quantitatively assesses its diversity on the entire PDB dataset. Finally, protein function and interaction mechanism are strongly related to its structure. Using a clustering approach, dynamic behavior of helix structures was highlighted through transitional patterns and unsuspected stable conformations for rare helices.
Appréhender le mécanisme fin de la liaison d’un ligand sur sa protéine est un enjeu majeur de l’industrie pharmaceutique. L’objectif principale de cette thèse est d’améliorer la compréhension de ce mécanisme par l’étude des interactions moléculaires. A cette fin, une méthode de détection de contacts à grande échelle fut mise en place. Les premiers chapitres illustrent les différents types d’interaction recensés dans la littérature ainsi que les outils qui ont été développés au cours de cette thèse pour en permettre l’analyse. A l’aide des contacts générés par notre méthode, une analyse exhaustive a été réalisée sur un ensemble de complexe protéine - ligand caractérisant l’environnement d’interaction des atomes halogènes. Les résultats obtenus mettent en avant la complexité de la description des interactions dans un contexte protéine - ligand. Une analyse structurale des modes de liaison des ligands issus de la PDB a été effectuée pour évaluer de manière quantitative cette diversité. Un travail spécifique sur ka redondance importante des représentations de complexes protéine - ligand a été effectué amenant une stratégie innovante dédiée aux complexes protéine - ligand. L’interaction et la fonction d’une protéine étant très étroitement liée à sa structure, le comportement dynamique des structures hélicoïdales dans les protéines a été étudiée. L’utilisation d’une méthode de regroupement met en évidence une stabilité jusque-là peu soupçonnée des hélices les plus rares.
Domaines
Médecine humaine et pathologie
Origine : Version validée par le jury (STAR)