Synthesis of bisubstrates and biligands for the conception of original inhibitors of the deoxy-xylulose phosphate reductoisomerase (DXR) : new antimicrobials
Synthèse de bisubstrats et biligands pour la conception d’inhibiteurs inédits de la désoxyxylulose phosphate réducto-isomérase (DXR) : nouveaux antimicrobiens
Résumé
The development of new antimicrobial is a necessity due to the emergence of multidrug resistance. Isoprenoids are a key target as they play an essential role in the maintenance of proper functions in all living organisms. Isoprenoids derive from two precursors: IPP and DMAPP, synthesized via the MVA or MEP pathway. The last one, absent in human but present in many pathogenic bacteria, all the enzymes of the MEP pathway therefore represent efficient targets, as the desoxyxylulose phosphate reductoisomerase (DXR). Owing the rapid emergence of resistance toward fosmidomycine, an efficient inhibitor of DXR, we synthesized analogues of this anitbiotic, appropriately functionalized to target the NADPH binding site or an allosteric pocket, as well as the DXP, the natural substrate of DXR. By targeting both sites, we should improve the affinity and efficiency of the inhibitors. The biligand and bisubstrate approaches, have been implemented. The compounds have shown interesting results, with IC50 in the low micro-molar. Notably, one inhibitor has shown comparable results to the fosmidomycine with an IC50 at nanomolar level.
Le développement de nouveaux antimicrobiens devient une nécessité suite à l’augmentation de souches résistantes. Les isoprénoïdes sont une cible, car ils jouent un rôle important dans le maintien des fonctions propres à chaque organisme vivant. Ils dérivent de deux précurseurs : IPP et DMAPP, synthétisés via la voie du MVA ou du MEP. Cette dernière n’étant pas présente chez l’homme mais chez de nombreuses bactéries pathogènes, toutes les enzymes de cette voie peuvent être des cibles intéressantes et notamment la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase (DXR). Les bactéries devenant résistantes à la fosmidomycine, un inhibiteur naturel efficace de la DXR, nous avons synthétisé des analogues de cet antibiotique, fonctionnalisés judicieusement pour cibler le site du NADPH ou une poche allostérique et le site du DXP (substrat naturel). En ciblant ces deux sites, nous devrions améliorer l’affinité et l’efficacité des inhibiteurs. Les approches biligand et bisubtrat, ont été mises en œuvre. Les composés ont montré des résultats intéressants avec des IC50 dans le bas micromolaire. Un inhibiteur en particulier a montré des résultats comparables à la fosmidomycine avec un IC50 de l’ordre du nanomolaire.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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