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, Une personne sur cinq dans la population générale présente des niveaux plasmatiques élevés en lipoprotéine (a)

, une lipoprotéine extrêmement athérogène qui ressemble aux LDL. Les études physiopathologiques, épidémiologiques, et génétiques démontrent que lorsque la concentration sanguine en Lp(a) dépasse 125 nmol/L, la survenue d'événements cardiovasculaires augmente très fortement

. La-différence-structurale-majeure-entre-lp, Outre l'apo(a), l'apoE et PCSK9 sont les deux seules autres protéines circulantes connues pour moduler les taux de Lp(a). L'objet de mes travaux de thèse a été de déterminer comment la taille de l'apo(a)

, Nous avons également mis au point une technique de séparation résolutive des différentes isoformes de l'apo(a) sur gel d'agarose. Nous montrons par spectrométrie de masse que l'apoE présente sur les VLDL gouverne la production (synthèse/assemblage) de la Lp(a). Par ailleurs, nous avons établi que les patients hypercholestérolémiques familiaux porteurs de l'isoforme E2 de l'apoE présentent des concentrations de Lp(a) plus faibles comparativement aux porteurs des isoformes E3 et E4, Nous avons d'abord développé une approche méthodologique originale de spectrométrie de masse pour doser les apolipoprotéines, déterminer leurs polymorphismes, et en évaluer les flux métaboliques

. Enfin, nous avons démontré chez des patients à haut risque cardiovasculaire que la réponse à un traitement par inhibiteurs de PCSK9 en termes de réduction de la Lp(a), est proportionnelle à la taille de l'apo(a)

, L'ensemble de mes résultats nous a permis de déterminer les modalités physiologiques par lesquelles la taille de l'apo(a) et le polymorphisme de l'apoE modulent les niveaux circulants de cette lipoprotéine extrêmement athérogène. Les thérapies actuelles (inhibiteurs de PCSK9, aphérèse) restent cependant insuffisantes pour une prise en charge optimale des patients avec une Lp(a) élevée

, Lipoprotéine (a), apo(a), apoE, polymorphisme, PCSK9, spectrométrie de masse, Mots clés

, Besides apo(a), apoE and PCSK9 are the only other plasma proteins known to modulate Lp(a) levels. The aims of my PhD project were to assess how the size of apo(a), the polymorphism of apoE and the pharmacological inhibition of PCSK9 govern Lp(a) plasma concentrations. First, we have developed a robust methodological approach to quantitatively assay apolipoproteins, assess their polymorphisms and evaluate their metabolic fluxes by mass spectrometry. In addition, we have set up a resolutive separation technique allowing the investigation of distinct apo(a) isoforms on agarose gels. We then showed using mass spectrometry that apoE specifically present on VLDL impacts on Lp(a) production, synthesis and/or assembly. In addition, we clearly established that familial hypercholesterolemic patients specifically carrying the apoE2 isoform display reduced Lp(a) plasma levels and are thereby less prone to recurrent cardiovascular events compared with apoE3 or E4 carriers. Finally, we demonstrate that the response to PCSK9 inhibitor treatments of patients at high cardiovascular risk in terms of Lp(a) lowering is proportional to the size of apo(a), a highly atherogenic lipoprotein resembling LDL. Pathophysiological, epidemiological and genetic studies demonstrate that circulating Lp(a) levels above 125 nmol/L are associated with a sharp increase in cardiovascular events rate