Mathematical Methods for Modelling Biological Heterogeneity
Méthodes mathématiques pour modéliser l'hétérogénéité biologique
Résumé
Biological processes are complex, multi-scale phenomena displaying extensive heterogeneity across space, structure, and function. Moreover, these events are highly correlated and involve feedback loops across scales, with nuclear transcription being effected by protein concentrations and vice versa, presenting a difficulty in representing these through existing mathematical approaches. In this thesis we use higher-dimensional spatio-structuro-temporal representations to study biological heterogeneity through space, biological function, and time and apply this method to various scenarios of significance to the biological and clinical communities.We begin by deriving a novel spatio-structuro-temporal, partial differential equation framework for the general case of a biological system whose function depends upon dynamics in time, space, surface receptors, binding ligands, and metabolism. In order to simulate solutions for this system, we present a numerical finite difference scheme capable of this and various analytic results connected with this system, in order to clarify the validity of our predictions. In addition to this, we introduce a new theorem establishing the stability of the central differences scheme.Despite major recent clinical advances, cancer incidence continues to rise and resistance to newly synthesised drugs represents a major health issue. To tackle this problem, we begin by investigating the invasion of aggressive breast cancer on the basis of its ability to produce extracellular matrix degrading enzymes, finding that the cancer produced a surgically challenging morphology. Next, we produce a novel structure in which models of cancer resistance can be established and apply this computational model to study genetic and phenotypic modes of resistance and re-sensitisation to targeted therapies (BRAF and MEK inhibitors). We find that both genetic and phenotypic heterogeneity drives resistance but that only the metabolically plastic, phenotypically resistant, tumour cells are capable of manifesting re-sensitisation to these therapies. We finally use a data-driven approach for single-cell RNA-seq analysis and show that spatial dynamics fuel tumour heterogeneity, contributing to resistance to treatment accordingly with the proliferative status of cancer cells.In order to expound this method, we look at two further systems: To investigate a case where cell-ligand interaction is particularly important, we take the scenario in which interferon (IFN) is produced upon infection of the cell by a virus and ask why biological systems evolve and retain multiple different affinities of IFN. We find that low affinity IFN molecules are more capable of propagating through space; high affinity molecules are capable of sustaining the signal locally; and that the addition of low affinity ligands to a system with only medium or high affinity ligands can lead to a ~23% decrease in viral load. Next, we explore the non-spatial, structuro-temporal context of male elaboration sexual and natural selection in Darwinian evolution. We find that biological systems will conserve sexually selected traits even in the event where this leads to an overall population decrease, contrary to natural selection.Finally, we introduce two further modelling techniques: To increase the dimensionality of our approach, we develop a pseudo-spectral Chebyshev polynomial-based approach and apply this to the same scenario of phenotypic drug resistance as above. Next, to deal with one scenario in which proliferative and invasive cancer cells are co-injected, inducing invasive behaviours in the proliferative cells, we develop a novel agent-based, cellular automaton method and associated analytic theorems for generating numerical solutions. We find that this method is capable of reproducing the results of the co-injection experiment and further experiments, wherein cells migrate through artificially produced collagen microtracks.
Les processus biologiques sont des phénomènes complexes, multi-échelles, présentant une hétérogénéité importante à travers l’espace, la structure et la fonction. De plus, ils impliquent des événements fortement corrélés et présentent des boucles de rétroaction à travers les échelles. Dans cette thèse, nous utilisons des représentations spatio-structuro-temporelles en grande dimension pour étudier l'hétérogénéité biologique à travers l'espace, la fonction biologique et le temps, et appliquons cette méthode à divers problèmes importants en biologie et en clinique.Nous commençons par introduire un nouveau cadre spatio-structuro-temporel, basé sur équations aux dérivées partielles, pour le cas d’un système biologique dont la fonction dépend de la dynamique dans le temps et l’espace des récepteurs membranaires, des ligands et du métabolisme. Afin d’étudier les solutions de ces équations, nous utilisons un schéma numérique de différences finies ainsi que divers résultats analytiques. Pour tester la validité de nos approches numériques nous prouvons un théorème sur la stabilité de notre schéma.Le cancer est un problème croissant pour la population mondiale, car ses taux d'incidence et sa résistance aux médicaments augmentent. D’abord nous modélisons l’invasion du cancer du sein agressif via sa capacité à produire des enzymes dégradant la matrice extracellulaire, et nous montrons la génération de structures spatiales anatomo-pathologiques difficiles à enlever par la chirurgie. Ensuite, nous développons des modèles mathématiques de tumeurs résistantes au traitement et appliquons ces modèles à la résistance aux thérapies ciblées (inhibiteurs de BRAF et de MEK) du mélanome cutané. Nous constatons que les tumeurs développent une résistance à la fois à travers des processus d'adaptations génétiques ou par le remodelage de leur métabolisme, mais montrons que seules les tumeurs métaboliquement plastiques manifestent une re-sensibilisation à ces thérapies. Enfin, via une approche basée sur des données d’expression en cellule unique (RNA-seq), nous montrons que la dynamique spatiale contribue à l'hétérogénéité tumorale et à la résistante aux traitements de façon liée au statut prolifératif des cellules cancéreuses.Nous appliquons nos méthodes à deux autres systèmes. Dans le contexte de la réponse immunitaire à l’infection virale, nous étudions la production et la dynamique spatiale de l’interféron (IFN) et l’apparent paradoxe de la conservation de molécules d’IFN avec affinités faibles et fortes. Nous constatons que les molécules IFN de faible affinité sont plus capables de se propager dans l'espace, alors que les molécules de haute affinité sont capables de maintenir le signal localement. L’addition de ligands de faible affinité à un système ne comprenant que des ligands de moyenne ou grande affinité peut entraîner une diminution de la charge virale d’environ 23%. Ensuite, nous explorons le contexte de la sélection sexuelle de l'apparence masculine dans l'évolution darwinienne. Nous constatons que les systèmes biologiques conservent les traits sélectionnés sexuellement, même si cela entraîne une diminution générale de la population.Enfin, nous introduisons deux autres techniques de modélisation: pour augmenter la dimensionnalité de notre approche, nous développons une approche pseudo-spectrale basée sur les polynômes de Chebyshev et l’appliquons au même scénario de résistance aux médicaments phénotypiques que ci-dessus. Ensuite, pour étudier un scénario coopératif dans lequel des cellules cancéreuses prolifératives et invasives sont co-injectées, induisant des comportements invasifs dans les cellules prolifératives, nous développons une nouvelle méthode de simulation combinant des automates cellulaires et systèmes d’agents. Nous trouvons que cette méthode est capable de reproduire les résultats de l'expérience de coinjection et d'autres expériences dans lesquelles des cellules ont été placées dans des micropistes de collagène.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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