Monogenic forms of multiple symmetric lipomatosis : clinical and molecular study, and cell modelling

Formes monogéniques de lipomatose de Launois-Bensaude : étude clinique et moléculaire, et modélisation cellulaire

Émilie Capel (1)

1 CRSA - Centre de Recherche Saint-Antoine

This work, initiated in cooperation with the rare diseases reference center ‘Pathologies de la Résistance à l’Insuline et de l’Insulino-Sensibilité’, focuses on the pathophysiology of rare lipodystrophic syndromes. Among them, Launois-Bensaude lipomatosis, also called multiple symmetric lipomatosis (MSL), is characterized by upper-body lipomatous masses and frequent metabolic alterations. We have investigated the largest reported series of patients with MSL due to the MFN2 p.Arg707Trp variant. MFN2 encodes mitofusin 2, a protein involved in mitochondrial fusion. Additionally, a patient with clinical symptoms consistent with MSL, harboring a new p. Glu943Glyfs*22 variant of LIPE, encoding hormone-sensitive lipase, a key enzyme in the lipolysis pathway, has also been studied. The clinical, biological and adipose tissue characteristics of patients carrying MFN2 and LIPE variants, allow for a better definition of MSL within the lipodystrophic syndromes. We have isolated adipose-derived stem cells (ASC) from lipomas and used this cellular model to assess the impact of variants on adipocyte differentiation and functions. Morphological (optic and electronic microscopy) and functional studies (immunohistochemistry, gene and protein expression, lipolysis, and mitochondrial respiration) on pseudo-lipomas and/or on ASC show numerous adipose dysfunctions and highlight the thermogenic phenotype of adipocytes from MFN2-MSL patients. This MFN2-related lipodystrophy could result from a misbalance of white and beige adipocyte differentiation.

Ce travail initié en lien avec le centre de référence des Pathologies Rares de la Résistance à l’Insuline et de l’Insulino-Sensibilité, s’intéresse à l’étude de la physiopathologie de formes rares de syndromes lipodystrophiques. Parmi ceux-ci, la lipomatose de Launois-Bensaude (LLB) est caractérisée par la présence de masses lipomateuses associées à des troubles métaboliques. Nous avons investigué la plus grande cohorte de patients atteints de LLB due au variant p.Arg707Trp du gène MFN2, codant la mitofusine 2, une protéine de la fusion mitochondriale. Nous avons également étudié une patiente présentant des symptômes compatibles avec une LLB porteuse d’un nouveau variant p.Glu943Glyfs*22 de LIPE, codant la lipase hormono-sensible, enzyme-clé de la lipolyse adipocytaire. Les caractéristiques de ces patients porteurs de variants de MFN2 et LIPE sur le plan clinico-biologique et tissulaire, permettent de mieux définir les particularités de la LLB au sein des syndromes lipodystrophiques. Nous avons isolé les cellules souches adipocytaires (ASC) des lipomes et utilisé ce modèle pour évaluer le retentissement des variants sur la différenciation et les fonctions adipocytaires. Les études morphologiques (microscopie optique et électronique) et fonctionnelles (immuno-histochimie, expression génique et protéique, lipolyse et respiration mitochondriale) des lipomes et/ou des ASC, montrent des altérations adipocytaires multiples avec un phénotype thermogénique des adipocytes LLB-MFN2. La lipodystrophie associée à MFN2 pourrait provenir d’une altération de la balance de différenciation adipocytaire blanche/beige.

Mots clés: Lipodystrophy; Multiple symmetric lipomatosis; Mitofusin 2; Hormono-sensitive lipase; Adipose-derived stem cells; Mitochondria

Mots clés: Lipodystrophie; Lipomatose de Launois-Bensaude; Mitofusine 2; Lipase hormono-sensible; Cellules souches adipocytaires; Mitochondrie

Domaines: Endocrinologie et métabolisme

Émilie Capel. Formes monogéniques de lipomatose de Launois-Bensaude : étude clinique et moléculaire, et modélisation cellulaire. Endocrinologie et métabolisme. Sorbonne Université, 2019. Français. ⟨NNT : 2019SORUS501⟩. ⟨tel-02937880⟩