The role of LDLR and PCSK9 in type 2 diabetes
Le rôle du récepteur aux LDL et de PCSK9 dans le diabète de type 2
Résumé
Statins are lipid-lowering drugs widely prescribed to prevent cardiovascular diseases. They inhibit the endogenous synthesis of cholesterol and thereby increase LDLR gene expression by activating the SREPB-2 transcription factor. The positive effects of statins regarding cardiovascular diseases are undisputable. However, their action is limited by the proprotein convertases subtilisin kexin type 9 (PCSK9), the natural inhibitor of the LDL receptor (LDLR), which is also activated by the SREBP-2 transcription factor. As a result, novel lipid-lowering strategies targeting circulating PCSK9 have emerged and have been approved recently. These are the PCSK9 inhibitors. Despite their well-established beneficial effects, the use of high doses of statins for long-term treatments induces in rare instances the onset of type 2 diabetes in predisposed individuals. In addition, “loss of function” genetic variants of PCSK9 are associated with an increased risk of type 2 diabetes. The effects of long term use of PCSK9 inhibitors on the risk of type 2 diabetes remain to be established. Thus, we hypothesized that cholesterol overload of insulin secreting pancreatic beta cells induced by the overexpression of the LDLR at their plasma membranes following treatment with statins and PCSK9 inhibitors may cause cell dysfunction, lower insulin secretion, and ultimately type 2 diabetes. The aims of my thesis were (i) to determine the circulating levels of PCSK9 and their modulation by statins in patients with type 2 diabetes, (ii) to determine if reduced circulating PCSK9 levels are predictive of new onset type 2 diabetes and finally (iii) to investigate the effect of statins, PCSK9, and PCSK9 inhibitors on beta cell function. Using three cohorts of patients, we showed that circulating PCSK9 plasma levels are increased in patients with type 2 diabetes and that reduced circulating PCSK9 levels are negatively associated with insulin resistance and elevated fasting blood glucose. In human pancreatic sections and human pancreatic beta cell lines, we showed for the first time that PCSK9 is expressed, synthesized and secreted only by beta cells in pancreatic islets. We did not find any significant effect of PCSK9 or PCSK9 inhibitors on glucose stimulated insulin secretion. Altogether, my thesis works underpin that the use of PCSK9 inhibitors in the clinic will probably not be diabetogenic. This is reassuring regarding the development of these new lipid-lowering therapies.
Les statines sont des médicaments hypolipémiants largement prescrits dans le cadre des maladies cardiovasculaires. Elles inhibent la synthèse endogène de cholestérol et induisent l’activation de l’expression du LDLR par le facteur de transcription SREBP-2. Ce sont des médicaments dont le bénéfice est indiscutable d’un point de vue cardiovasculaire. Néanmoins, l’action des statines est limitée par la proprotéine convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9), l’inhibiteur naturel du récepteur aux LDL (LDLR), qui est également sous la dépendance de SREBP-2. Ainsi, de nouvelles stratégies hypolipémiantes ciblant la forme circulante de PCSK9 ont été développées et autorisées. Ce sont les inhibiteurs de PCSK9. Bien que bénéfique, l’utilisation de statines à forte dose et à long terme induit dans certains cas l’apparition d’un diabète de type 2 chez les individus prédisposés. De plus, des variants génétiques « perte de fonction » de PCSK9 sont associés à l’apparition du diabète de type 2. Les effets des inhibiteurs de PCSK9 sur la survenue du diabète de type 2 à long terme ne sont pas connus à ce jour. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que l’engorgement en cholestérol des cellules β pancréatiques associé à des niveaux très élevés d’abondance du LDLR à la membrane suite à l’utilisation des statines et d’inhibiteurs de PCSK9 induit un dysfonctionnement cellulaire, une altération de la sécrétion d’insuline et à terme le diabète de type 2. Les objectifs de mes travaux de thèse ont été (i) de déterminer la modulation des taux de PCSK9 par les statines chez des individus diabétiques de type 2, (ii) d’étudier si les niveaux circulants réduits en PCSK9 seraient prédictifs de la survenue du diabète de type 2 et enfin (iii) d’évaluer l’effet des statines, de PCSK9 et des inhibiteurs de PCSK9 sur la sécrétion d’insuline par les cellules β. Au moyen de trois cohortes de patients, nous avons montré que la concentration plasmatique de PCSK9 est augmentée chez les diabétiques de types 2 et que les niveaux de PCSK9 circulants réduits sont négativement associés à une résistance à l’insuline et à une altération de la glycémie à jeun. En utilisant des sections de pancréas humains et des lignées de cellules β pancréatiques humaines, nous avons démontré pour la première fois que PCSK9 est exprimé, synthétisé et sécrété uniquement par les cellules β pancréatiques au niveau des îlots de Langerhans. Nous n’avons pas observé d’effet de PCSK9 et de ses inhibiteurs sur la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. L’ensemble des résultats de mes travaux de thèse indiquent que l’inhibition de PCSK9 n’aura vraisemblablement pas d’effet pro-diabétogène, ce qui est rassurant pour le développement de ces nouvelles thérapies hypocholestérolémiants.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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