Investigation of the role of tissue transglutaminase (TG2) in the infection by Chlamydia trachomatis : a key player in the metabolic rewiring of the host cell
Étude du rôle de la transglutaminase tissulaire (TG2) dans l'infection par Chlamydia trachomatis : un effecteur clé dans le détournement du métabolisme de la cellule hôte
Résumé
Chlamydia trachomatis is an obligate intracellular pathogenic bacterium infecting humans, causing sexually transmitted infections or ocular infections. During its biphasic developmental cycle, C. trachomatis remains in a membrane-bound compartment, separated from the cytoplasm. The bacterium has acquired strategies to highjack cellular functions to meet its metabolic needs. Here we focused on the impact of a cellular enzyme called TG2 on C. trachomatis development. The activity of this enzyme is a transamidating activity, i.e. the catalysis of a covalent bound between two proteins or with a small amine present in the cell. We have shown that TG2 expression and transamidating activity increased upon C. trachomatis infection, necessary for optimal bacterial growth. At the cellular level, we focused our work on the impact of TG2 on cellular metabolism modification during infection. We showed that TG2 played a central role in the control of glucose import in infected cells. In addition, we identified GFPT1, as a target of TG2. GFPT1 is the rate-limiting enzyme of the hexosamine biosynthetic pathway, regulating the synthesis of UDP-N-acetylglucosamine. This metabolite is used for post-translational modification of proteins by O-GlcNAcylation. Our work uncovered a link between TG2 transamidating activity and O-GlcNAcylation. This link was disrupted in infected cells likely because UDP-N-acetylglucosamine is consumed by the bacteria to assist division. In conclusion, our work established TG2 as a key player in controlling glucose-derived metabolic pathways in mammalian cells, themselves hijacked by C. trachomatis to sustain its own metabolic needs.
Chlamydia trachomatis est une bactérie pathogène intracellulaire obligatoire infectant l'Homme causant des infections sexuellement transmissibles et des infections oculaires. Au cours de son cycle infectieux biphasique, elle réside au sein d'un compartiment séparé du cytoplasme par une membrane. Afin d'assurer ses besoins métaboliques, cette bactérie a développé des stratégies variées lui permettant de détourner des fonctions cellulaires. Nous avons étudié l'impact d'une enzyme cellulaire, TG2, sur le développement de C. trachomatis. Cette enzyme possède une activité transamidase consistant en la catalyse d'un lien covalent entre deux protéines ou entre une protéine et une petite amine. Nous avons montré que l'activité de TG2 ainsi que sa quantité augmentent au cours de l'infection par Chlamydia, favorisant la croissance bactérienne. Au niveau cellulaire, nous avons pu mettre en évidence un rôle clé de TG2 dans le contrôle de l'import de glucose dans les cellules infectées. De plus, nous avons identifié GFPT1 comme cible de TG2. GFPT1 est l'enzyme cinétiquement limitante de la voie de biosynthèse des hexosamines, régulant la synthèse d'UDP-GlcNAc. Ce métabolite est utilisé pour la modification de protéines par O-GlcNAcylation. Notre travail a révélé un lien inattendu entre l'activité de TG2 et l'O-GlcNAcylation, interrompu dans les cellules infectées probablement car l'UDP-GlcNAc est utilisé par la bactérie pour sa division. En conclusion, ce travail présente TG2 comme un effecteur clé dans le contrôle de voies métaboliques dérivées du glucose, rôle détourné par C. trachomatis afin de subvenir à ses propres besoins.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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