Inhibition of UHRF1 protein by epigenetic partners and epi-drugs
Inhibition de la protéine UHRF1 par les partenaires épigénétiques et les épi-drogues
Résumé
UHRF1 is a nuclear protein that is in cancer cells. It plays an essential role in DNA methylation, promotes cell proliferation and inhibits the expression of tumor suppressor genes. TIP60 is an important partner of UHRF1 which participates in chromatin remodeling,transcriptional gene regulation and other cellular activities through its acetyltransferase activity. Both proteins are involved in regulating the activity and stability of important proteins such as DNMT1 and p53. The purpose of this thesis was to study the interaction mechanism of TIP60 with UHRF1 and to explore the effect of over expression of TIP60 inthe regulation of UHRF1 expression. Another objective was to identify and develop UHRF1inhibitors that could target its activity. To achieve these objectives, we used different approaches, including biological and biophysical techniques. The results revealed thatUHRF1 interacts with the MYST domain of TIP60 during the S phase of the cell cycle. The over expression of TIP60 induces the degradation of UHRF1 (an oncogene), in a poly-ubiquitination dependent way, explaining in parts its tumor suppressing role. In addition, an anthraquinone UHRF1 inhibitor was found. This molecule inhibits the flipping activity of methylated cytosine produced by SRA domain of UHRF1. It also altered theUHRF1/DNMT1 interaction and reduced global methylation levels.
UHRF1 est protéine nucléaire sur-exprimée dans les cellules cancéreuses. Elle joue un rôle essentiel dans la méthylation de l'ADN, favorise la prolifération cellulaire et inhibe l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs. TIP60 est un partenaire importantd’UHRF1 qui participe au remodelage de la chromatine, à la régulation transcriptionnelle des gènes et à d'autres activités cellulaires grâce à son activité acétyltransférase. Les deux protéines sont impliquées dans la régulation de l'activité et la stabilité d’importantes protéines telles que la DNMT1 et la p53. Le but de cette thèse était d'étudier le mécanisme d'interaction de TIP60 avec UHRF1 et d'explorer l'effet de la surexpression de TIP60 dans la régulation d’UHRF1. Un autre objectif était de dépister et de développer des inhibiteurs de l’UHRF1 qui puisse cibler son activité. Pour atteindre ces objectifs, nous avons utilisé diverses approches, y compris des techniques biologiques et biophysiques. Les résultats ont révélé qu’UHRF1 interagit avec le domaine MYST de TIP60 durant la phase S du cycle cellulaire. La surexpression de TIP60 régule la dégradation d’UHRF1 (un oncogène) de manière dépendent d’une ubiquitination, expliquant ainsi son rôle suppresseur de tumeur.De plus, un inhibiteur d’UHRF1 appartenant à la famille des anthraquinones a été identifié.Cette molécule inhibe l'activité de basculement de la cytosine méthylée réalisée par le domaine SRA d’UHRF1. Elle a également altéré l'interaction UHRF1/DNMT1 et réduit les niveaux de méthylation globaux.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
Loading...