The CDC25A phosphatase and micro-RNA-16 : key flayers in the biology of FCT3-ITD acute myeloid leukemia

La phosphatase CDC25A et le micro-ARN-16 au coeur de la biologie des leucémies aiguës myéloïdes portant une mutation FLT3-ITD

Gabrielle Sueur (1)

1 CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse

Patients presenting an Internal Tandem Duplication in the FLT3 receptor (FLT3-ITD) represent up to 25% of Acute Myeloid Leukemia (AML) cases, and suffer from an overall poorer outcome than their peers expressing the wild type receptor. Our team has demonstrated that expression of the cell cycle regulator CDC25A is tightly controlled by FLT3-ITD in this model, and that CDC25A is a key player in the biology of these AML. However, targeting CDC25A has proven complicated and currently available pharmacological inhibitors show high toxicity. Therefore we are studying the regulation mechanisms of CDC25A downstream of FLT3-ITD, to hopefully identify another strategy to target this pathway. In this work we first show that in FLT3-ITD AML, STAT5 is a direct transcriptional regulator of CDC25A. Furthermore, we identify the micro-RNA-16 (miR-16) as a negative regulator of CDC25A whose expression is repressed by STAT5 downstream of FLT3-ITD. Interestingly, FLT3-ITD leukemic cells are very dependent on the repression of miR-16 expression for their proliferation and differentiation block, two hallmarks of AML. We also highlight a very high sensitivity to the inhibition of Bcl2, another known miR-16 target, in FLT3-ITD cell lines and AML primary samples, compared to the FLT3-WT ones.

Les patients présentant une Duplication Interne en Tandem dans le récepteur FLT3 (FLT3-ITD) représentent 25% des cas de Leucémie Aiguë Myéloïde (LAM), et ont un mauvais pronostic de survie par rapport aux patients exprimant le récepteur sauvage. Notre équipe a précédemment identifié la phosphatase CDC25A comme une cible précoce du récepteur muté et un acteur essentiel de la biologie de ces LAM. Les inhibiteurs pharmacologiques de CDC25A disponibles n'étant pas utilisables en clinique, nous avons donc décidé d'étudier plus en détail la voie de signalisation FLT3-ITD/CDC25A afin de trouver une autre approche pour la cibler. Dans ce travail, nous montrons tout d'abord que dans les cellules de LAM FLT3-ITD, STAT5 constitue un régulateur transcriptionnel direct de CDC25A. Nous avons ensuite identifié le micro-ARN-16 (miR-16) comme un régulateur négatif de CDC25A dont l'expression est réprimée par STAT5 en aval de FLT3-ITD. Nous nous sommes ensuite intéressés au rôle fonctionnel du miR-16, et avons montré que les cellules leucémiques FLT3-ITD sont très dépendantes de la répression de l'expression du miR-16 pour leur prolifération et le blocage de leur différenciation, deux caractéristiques essentielles des LAM. Nous avons également montré une sensibilité très marquée des lignées leucémiques et des cellules primaires FLT3-ITD par rapport aux cellules FLT3-WT à l'inhibition de Bcl2, une cible du miR-16.

Mots clés: Leukemia; Micro-RNA; Differentiation; Proliferation; CDC25A

Mots clés: Leucémie; Micro-ARN; Différenciation; Prolifération; CDC25A

Domaines: Cancer

Gabrielle Sueur. La phosphatase CDC25A et le micro-ARN-16 au coeur de la biologie des leucémies aiguës myéloïdes portant une mutation FLT3-ITD. Cancer. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2019. Français. ⟨NNT : 2019TOU30156⟩. ⟨tel-02879095⟩