Synthesis of glycocluster-siderophore conjugates to increase anti-infective activity against Pseudomonas aeruginosa
Synthèse de conjugués glycoclusters-sidérophores pour augmenter l’activité anti-infectieuse contre Pseudomonas aeruginosa
Résumé
The growth of multidrug resistance is one of the major public health issues of the 21st century. Pseudomonas aeruginosa (PA) ranks among the top five virulent bacterial pathogens. Many strategies have been developed to fight them and among them we investigated the use of glycoclusters to block PA virulence factors leading to the reduction of biofilm, adhesion and internalization. For this goal, we have particularly targeted the two soluble PA lectins: LecA and LecB that recognize specifically D-galactose and L-fucose respectively. Certain glycoclusters are able to decrease the biofilm formation of PAO1 strain and to reduce the internalization of PA in epithelial cells.On other hand, iron play an important role in growth and survival mechanisms in PA. In order to catch this mineral compound, microorganisms produce low molecular weight molecules named siderophores. Fe3+-siderophore complex is transported across membrane by sophisticated active transport. In goal to improve anti-infective activity of glycoclusters, it was imagined to combine glycoclusters with pseudo-siderophores. This «Trojan Horse» strategy could help glycoclusters to cross bacteria membrane and target the lectins that are located there. To this end, we have developed a synthesis strategy based on nucleic acid chemistry and click chemistry starting from simple building blocks. In this thesis, we will present the synthesis of these conjugates and their efficiency to target LecA and LecB.
La hausse du phénomène de multirésistance aux antibiotiques compte parmi les problèmes de santé publique majeur du XXIème siècle. Pseudomonas aeruginosa (PA) est classé dans le top cinq des bactéries les plus virulentes. Plusieurs stratégies ont été développées afin de combattre ces infections, parmi elles nous nous sommes intéressés à l'utilisation de glycoclusters pour bloquer les facteurs de virulence de PA conduisant à la réduction du biofilm, de l'adhésion et de l'internalisation. Dans cette optique, nous avons particulièrement ciblé les deux lectines solubles de PA : LecA et LecB, qui reconnaissent spécifiquement le D-galactose et le L-fucose respectivement. Certains glycoclusters sont capables d’inhiber partiellement la formation du biofilm chez la souche PAO1 et de réduire son internalisation dans les cellules épithéliales. D’autre part, le fer joue un rôle clé dans les mécanismes de développements et de survies chez PA. Afin de s’approvisionner en fer, le microorganisme a développé la production de petites molécules nommées sidérophores. Le complexe Fe3+-sidérophore est ensuite transporté dans la bactérie grâce à un transport actif sophistiqué. Dans le but d’augmenter l’activité anti-infectieuse des glycoclusters, il a été imaginé de combiner les glycoclusters à des dérivés pseudo-sidérophores. Cette stratégie de « Cheval de Troie » permettrait aux glycoclusters de traverser la paroi bactérienne et de cibler les lectines qui y sont localisées. Pour cela, nous avons développé une stratégie de synthèse reposant sur l’assemblage de briques élémentaires en utilisant la chimie des acides nucléiques et la chimie click. Dans cette thèse, nous présenteront la synthèse de différents conjugués glycoclusters pseudo-sidérophore ainsi que leur efficacité à cibler LecA et LecB.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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